Диференціальна діагностика передбачає виключення ящуру, везикулярної екзантеми та везикулярного стоматиту свиней. Ящуром, на відміну від ВХС, крім свиней хворіють й інші види тварин. У разі ВХС у свиней уражаються кінцівки і п’ятачок, а слизова оболонка ротової порожнини - лише як виняток.
Проведення біопроби на морських свинках, які не сприйнятливі до вірусу ВХС, а також результати РЗК зі специфічними антигенами та ящурними антисироватками дають змогу надійно диференціювати ці хвороби.
На везикулярний стоматит хворіють не тільки свині, а й велика рогата худоба, коні.
Везикулярна екзантема має більш злоякісний перебіг, ніж ВХС, а поширюється значно повільніше. Ізоляція вірусу антигену везикулярної екзантеми та його ідентифікація за РЗК, РН і РДП дають змогу надійно диференціювати ці дві дуже подібні хвороби.
До отримання лабораторного підтвердження в господарстві проводяться заходи, які застосовуються у разі виникнення підозри щодо захворювання на ВХС.