Весь виробничий процес, від збору клітин у пацієнта (аутологічна ситуація) до введення йому лікарського засобу, вважається одним втручанням.
У матеріалах реєстраційного досьє для лікарських засобів соматоклітинної терапії повинно бути відображено інформацію про три елементи виробничого процесу:
вихідні матеріали - матеріали, з яких виробляється діюча речовина, тобто органи, тканини, рідини організму або клітини;
АФІ або діюча речовина - маніпульовані клітини, клітинні лізати, проліферувальні клітини та клітини, що використовуються у сполученні з неактивними матрицями та медичними засобами;
готовий лікарський засіб - діюча речовина, підготовлена у її кінцевій безпосередній упаковці для призначеного медичного застосування.
У матеріалах реєстраційного досьє у Модулі 3 має бути представлена:
а) загальна інформація про діючу речовину
Діючі речовини лікарських засобів клітинної терапії складаються з клітин, які внаслідок обробки in vitro проявляють профілактичні, діагностичні або терапевтичні властивості, відмінні від їх первинних фізіологічних і біологічних властивостей.
Необхідно надати опис типу клітин та використаної культури. Має бути надана документація на тканини, органи або біологічні рідини, з яких отримано клітини, а також аутологічний, алогенний або ксеногенний характер донорських зразків та їх географічне походження. Необхідно надати детальний опис заготівлі клітин, зразків та умов їх зберігання до подальшої обробки. Для алогенних клітин особливу увагу необхідно приділити найпершій стадії процесу - відбору донорів. Має бути надана інформація про тип проведених маніпуляцій і фізіологічну функцію клітин, які використовуються як діюча речовина;
б) інформація щодо вихідних матеріалів для діючої речовини.
12.2.3.1. Соматичні клітини людини:
Лікарські засоби соматоклітинної терапії з використанням клітин людини виробляються з певної кількості (пулу) життєздатних клітин, які отримують у результаті виробничого процесу, що починається на рівні органів або тканин, отриманих від людини, або на рівні чітко визначеної системи банку клітин, де клітинний пул належить до безперервних клітинних ліній. У рамках цього розділу діючою речовиною вважається посіяний пул клітин людини, а готовим лікарським засобом вважається пул клітин людини, виготовлених для призначеного медичного застосування. У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати повну інформацію про вихідні матеріали та кожну стадію виробничого процесу, включаючи питання вірусної безпеки.
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати інформацію про такі характеристики донора, як вік, стать, мікробіологічний статус, критерії виключення та країну проживання; опис відбору зразків, включаючи місце, тип, робочий процес створення пулу, перевезення; зберігання та моніторинг; методи контролю відбору зразків.
Окремі вимоги, викладені для соматичних клітин людини, стосуються інформації щодо підготовки та контролю якості систем створення банку клітин. Ці особливості належать до алогенних і ксеногенних клітин.
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати інформацію про використання будь-якої сировини (наприклад, цитокинів, факторів росту або культурального середовища) або можливих допоміжних речовин і медичних засобів (наприклад, засоби для сортування клітин, біосумісні полімери, матриці, волокна, гранули) з точки зору їх біосумісності, функціональності, а також ризику передачі збудників інфекції.
12.2.3.2. Тваринні соматичні клітини (ксеногенні):
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надавати докладну інформацію щодо таких питань:
джерела тварин;
тримання та догляд за тваринами;
генетично модифіковані тварини (методи створення, характеристики трансгенних клітин, характер введеного або вилученого нокаутного гена);
заходи щодо запобігання та контролю інфекцій у тваринних донорів;
тестування на наявність збудників інфекції, включаючи мікроорганізми, що передаються вертикально (також ендогенні ретровіруси);
устаткування;
системи створення банку клітин;
контроль вихідних матеріалів і сировини.
У матеріалах реєстраційного досьє у Модулі 3 має бути представлена:
а) інформація про процес виробництва діючої речовини і готового лікарського засобу - необхідно надати інформацію про різні стадії виробничого процесу такі, як, наприклад, відділення органа/тканини, вибір популяції клітин, що становить інтерес, культивування клітин in vitro, трансформація клітин за допомогою фізико-хімічних агентів або шляхом переносу гена;
б) характеристика діючої речовини - необхідно надати всю інформацію, яка стосується цього пункту, про характеристики популяції клітин, що становлять інтерес, включаючи її ідентичність (оригінальні види, бендінгова цитогенетика (banding cytogenetics), морфологічний аналіз), чистоту (побічні мікробні агенти і клітинні забруднювачі), силу дії (певна біологічна активність) та придатність (аналіз каріотипу та онкогенності) для призначеного медичного застосування;
в) фармацевтична розробка готового лікарського засобу - крім інформації про специфічний спосіб введення (внутрішньовенна інфузія, локальна ін'єкція, хірургічна трансплантація) має бути також надана інформація про можливе використання допоміжних медичних засобів (біосумісних полімерів, матриць, волокон, гранул) з точки зору їх біосумісності та зносостійкості;
г) система простежування - необхідно надати докладну схему процесу, який забезпечує систему простежування препаратів від донора до готового лікарського засобу.
12.2.4. Спеціальні вимоги до лікарських засобів прогресивної терапії (високотехнологічні препарати), що містять пристрої для введення:
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати опис фізичних характеристик та дії продукту, а також опис методів проектування продукту.
Необхідно описати взаємодію та сполучуваність генів, клітин та/або тканин і структурних компонентів пристрою.
Пристрій для введення або активний медичний виріб, що імплантується, можуть бути невід'ємною частиною діючої речовини. Якщо пристрій для введення або активний медичний виріб, що імплантується, комбінується з клітинами під час виробництва, застосування або введення готових продуктів, вони повинні розглядатися як невід'ємна частина готового лікарського засобу.
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати інформацію, що стосується пристрою для введення або активного медичного виробу, що імплантується (що є невід'ємною частиною діючої речовини або готового лікарського засобу), та є необхідною для оцінки комбінованого високотехнологічного препарату. Така інформація має включати:
а) інформацію про вибір та заплановану функцію пристрою для введення та демонстрацію сумісності пристрою для введення з іншими складовими продукту;
б) докази відповідності частини пристрою для введення загальним вимогам, встановленим Директивою 93/42/ЄЄС «Медичні прилади. Медичне обладнання. Медичні пристрої» або іншим чинним нормативним актом, відповідності частини активного медичного виробу, що імплантується, загальним вимогам, встановленим Директивою 90/385/ЄЄС «Активні медичні пристрої, що імплантують»;
в) за необхідності доказ відповідності пристрою для введення або активного медичного виробу, що імплантується, посилаючись на Керівництво з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному бюлетені Європейського союзу);
г) за наявності/на вимогу Центру результати будь-якої оцінки компетентним органом, що проводив таку оцінку, частини пристрою для введення або частини активного медичного виробу, що імплантується, проведеної компетентним органом на відповідність вимогам Директиви 93/42/ЄЄС «Медичні прилади. Медичне обладнання. Медичні пристрої» або Директиви 90/385/ЄЄС «Активні медичні пристрої, що імплантують».
12.3. Спеціальні вимоги до Модуля 4:
Загальноприйняті вимоги до матеріалів реєстраційного досьє, викладених у Модулі 4 щодо доклінічного дослідження лікарських засобів, не завжди можуть застосовуватись щодо матеріалів реєстраційного досьє для лікарських засобів генної та соматоклітинної терапії у зв'язку з винятковими та різноманітними структурними та біологічними властивостями таких лікарських засобів, включаючи високий ступінь специфічності видів, специфічність суб'єкта, імунологічні бар'єри та відмінності у плейотропних реакціях.
У Модулі 2 необхідно надати відповідне обґрунтування доклінічної розробки та критеріїв, що використані для вибору відповідних видів і моделей.
За потреби необхідно ідентифікувати або розробити нові моделі на тваринах, щоб мати змогу екстраполювати на людину дані щодо специфічної активності та токсичності. У матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати наукове обґрунтування використання цих моделей захворювання на тваринах для забезпечення безпеки та підтвердження ефективності лікарського засобу.
12.4. Спеціальні вимоги до Модуля 5:
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно продемонструвати ефективність високотехнологічних лікарських засобів, як це описано у Модулі 5. Однак, може виявитися, що було неможливим проведення клінічних випробувань згідно із загальноприйнятими вимогами щодо певних лікарських засобів та певних терапевтичних показань. У матеріалах реєстраційного досьє Модуля 2 необхідно надати обґрунтування будь-якого відхилення від існуючих вимог.
У матеріалах реєстраційного досьє Модуля 5 повинно бути відображено ті особливості, що може мати клінічна розробка лікарських засобів прогресивної терапії через складний та лабільний характер діючих речовин. Це питання потребує додаткового розгляду через особливості життєздатності, проліферації, міграції та диференціації клітин (соматоклітинна терапія), через особливі клінічні обставини, за яких використовуються лікарські засоби, або через особливий механізм дії, що здійснюється через експресію гена (генна терапія).
У заяві про реєстрацію високотехнологічних лікарських засобів необхідно зазначити особливий ризик, що пов'язаний з такими лікарськими засобами та виникає через потенційне забруднення інфекційними збудниками. Особливий акцент необхідно зробити на ранніх стадіях розробки, включаючи вибір донорів, з одного боку, і терапевтичне втручання в цілому, уключаючи відповідне поводження з лікарським засобом, та його застосування, з іншого боку.
Більше того, у відповідних випадках матеріали реєстраційного досьє Модуля 5 повинні містити інформацію про заходи щодо перевірки та контролю функцій і розвитку живих клітин у реципієнта для запобігання передачі збудників інфекції реципієнту та мінімізації потенційного ризику для здоров'я інших людей, популяції.
12.4.1. Фармакологічні дослідження та дослідження ефективності у людини:
Матеріали реєстраційного досьє щодо фармакологічних досліджень у людини повинні надавати інформацію про очікуваний механізм дії, очікувану ефективність, виходячи з виправданих кінцевих цілей, розподілу в організмі, відповідного режиму дозування та способів введення або модальності застосування, необхідної для дослідження бажаної ефективності.
Проведення фармакокінетичних досліджень згідно із загальноприйнятими вимогами може виявитись неможливим для деяких високотехнологічних лікарських засобів. Іноді неможливо провести клінічні дослідження на здорових добровольцях, а визначення дози та кінетики лікарського засобу ускладнено. Однак у матеріалах реєстраційного досьє необхідно надати інформацію про вивчення розподілу та поведінки лікарського засобу in vivo, включаючи проліферацію клітин та їх довгострокову функцію, а також про ступінь розподілу генно-інженерних лікарських засобів та тривалості бажаної експресії гена, про використання та, за необхідності, розробку відповідних тестів для моніторингу клітинного препарату або клітини, що експресує необхідний ген в організмі людини, та для контролю функції клітин, які було введено або трансфектовано.
У матеріалах реєстраційного досьє має бути надана оцінка ефективності безпеки високотехнологічного лікарського засобу, що повинна включати докладний опис та оцінку терапевтичної процедури в цілому, включаючи особливі способи введення (такі як трансфекція клітин ex vivo, маніпуляції in vitro або використання методів інтервенції) і випробування можливих додаткових режимів лікування (включаючи імуносупресивне, антивірусне та цитотоксичне).
Усю процедуру необхідно апробувати при проведенні клінічних випробувань та викласти в інформації про лікарський засіб.
12.4.2. Надання даних щодо безпеки:
У матеріалах реєстраційного досьє необхідно відобразити питання безпеки, що виникають у зв'язку з імунною реакцією на лікарські засоби або на експресовані білки і пов'язані з імунним відторгненням, імунносупресією або відмовою імуноізоляційних структур.
Певні лікарські засоби генної та соматоклітинної терапії (наприклад, ксеногенні лікарські засоби та певні лікарські засоби генного переносу) можуть містити реплікаційно-компетентні частки та/або збудників інфекцій. Можливо на до- та післяреєстраційних стадіях необхідно буде контролювати стан пацієнта з точки зору розвитку можливих інфекцій та/або патологічних ускладнень; можливо, такий контроль необхідно розповсюдити на людей, з якими контактує пацієнт, включаючи медичний персонал.
При використанні деяких лікарських засобів соматоклітинної терапії та деяких лікарських засобів генного переносу неможливо повністю виключити ризик забруднення збудниками, передача яких потенційно можлива. Однак цей ризик можна мінімізувати за допомогою відповідних заходів, описаних у матеріалах реєстраційного досьє Модуля 3.
Заходи, що є частиною виробничого процесу, повинні доповнюватися супровідними методами аналізу, процедурами контролю якості та відповідними методами контролю, опис яких необхідно включити до Модуля 5.
Застосування деяких лікарських засобів соматоклітинної терапії може обмежуватися тимчасово або постійно закладами охорони здоров’я/установами, у яких є фахівці та обладнання для забезпечення специфічного нагляду за безпекою пацієнтів. Подібний підхід може відповідати певним лікарським засобам генної терапії, застосування яких пов'язане з потенційним ризиком наявності збудників інфекції, здатних до реплікації.
У відповідних випадках у матеріалах реєстраційного досьє необхідно передбачити та висвітлити питання тривалого нагляду за розвитком пізніх ускладнень.
У відповідних випадках заявнику необхідно надати детальний план процесу управління ризиками, що включає інформацію про клінічні та лабораторні дані пацієнта, епідеміологічні дані (які виявляються) та, якщо це має відношення, архівні дані про зразки тканин від донора та реципієнта. Така систематизована інформація необхідна для забезпечення моніторингу лікарського засобу та швидкої реакції при виявленні підозрілих ознак небажаних явищ.
ХІ. Вимоги до матеріалів реєстраційного досьє для афі або діючої речовини
1. Вимоги до заяви:
У заяві має бути вказана назва АФІ або діючої речовини, технологічна форма, включаючи упаковку.
Зазначаються найменування та місцезнаходження заявника разом з найменуванням та місцезнаходженням виробників і виробничих дільниць, задіяних на різних стадіях виробництва, а також, за потреби, дані щодо імпортера.
Сертифікати якості на три промислові серії АФІ або діючої речовини або сертифікат якості на одну промислову серію у супроводі зобов'язання надати сертифікати якості на дві інші серії, як тільки вони стануть доступними (усі сертифікати якості повинні подаватися за кожним заявленим місцем виробництва).
2. Маркування упаковки:
Заявник надає пропонований текст маркування упаковки (первинної, вторинної (за наявності)).
3. Оцінка небезпеки для довкілля:
У відповідних випадках до заяви про державну реєстрацію АФІ або діючої речовини додають резюме екологічної оцінки можливого ризику для довкілля через її використання та/або утилізацію у складі лікарського засобу, а також наводять пропозиції щодо відповідної інформації, яка має бути наведена у маркуванні. Необхідно розглянути ризик для довкілля, пов'язаний з вивільненням АФІ або діючих речовин, що містять ГМО, відповідно до вимог Закону України «Про державну систему біобезпеки при створенні, випробуванні, транспортуванні та використанні генетично модифікованих організмів».
Інформація повинна включати:
вступ;
копію письмового дозволу, виданого уповноваженим органом країни виробника, на навмисне вивільнення ГМО у навколишнє середовище при використанні з дослідницькою метою;
дані, включаючи методи виявлення та ідентифікації, а також унікальний код ГМО і будь-яку додаткову інформацію про ГМО або речовину, яка має значення при оцінці ризику для довкілля;
звіт про оцінку ризику для довкілля (ОРД), підготовлений на підставі наявної інформації;
відповідні заходи для інформування населення.
Наведена інформація має бути засвідчена підписом автора із зазначенням дати, даних щодо освіти, стажування та професійного досвіду. Необхідно вказати професійні стосунки між автором і заявником.
4. Основні дані:
4.1. Усі методики та методи, що використовуються при виробництві та контролі АФІ або діючої речовини, слід викладати чітко і детально, щоб можна було відтворити їх при проведенні контрольних випробувань, на вимогу уповноваженого органу. Усі методи випробувань повинні відповідати сучасному науковому рівню, а також бути валідованими. Слід надавати результати досліджень з валідації. Якщо використовуються методи випробувань, включені до ДФУ або Європейської фармакопеї, то цей виклад необхідно замінити відповідним посиланням на монографію(ї) та загальний(і) розділ(и).
4.2. Для всіх речовин, вказаних у монографіях ДФУ або Європейської фармакопеї, необхідно робити посилання на фармакопеї. Стосовно речовин, які не вказано в цих фармакопеях, мають надаватися посилання на інші фармакопеї, стандарти яких є не нижчими за стандарти ДФУ або Європейської фармакопеї.
Якщо методи аналізу включено до ДФУ або Європейської фармакопеї, то немає необхідності наводити їх повний виклад, достатньо в кожному розділі, в якому планувався виклад цього методу, робити відповідне посилання на монографію та загальний розділ.
4.3. Якщо вихідні матеріали та сировина, діючі або допоміжні речовини не описано ані в ДФУ, ані в Європейській фармакопеї, ані в інших фармакопеях, стандарти яких є не нижчими за стандарти ДФУ або Європейської фармакопеї, може бути прийнятним посилання на монографію фармакопеї іншої країни. У таких випадках заявник повинен надати результати досліджень з валідації аналітичних методик, описаних у монографії, а також, за необхідності, переклад.
4.4. Якщо АФІ або діюча речовина і вихідний матеріал описано в монографії Європейської фармакопеї, заявник може надати сертифікат відповідності Європейській фармакопеї, виданий Європейським директоратом з питань якості лікарських засобів. Виробник речовини повинен підтвердити, що виробничий процес не змінювався з часу видачі цього сертифіката відповідності.
4.5. Необхідно описати особливі запобіжні заходи щодо передачі губчатої енцефалопатії тварин (сировина, отримана від жуйних тварин): на кожній стадії виробничого процесу заявник повинен продемонструвати відповідність використаних матеріалів, посилаючись на відповідні керівництва з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами. Підтвердити це можна, або надавши сертифікат відповідності Європейській фармакопеї щодо губчатої енцефалопатії, виданий Європейським директоратом з питань якості лікарських засобів, або шляхом надання наукових даних для обґрунтування цієї відповідності.
4.6. Слід надати інформацію про оцінку ризику потенційного зараження сторонніми агентами (незалежно від того, мають вони вірусне походження чи ні) згідно з вимогами, викладеними в спеціальних керівництвах, а також у загальних монографіях та загальних розділах ДФУ або Європейської фармакопеї.
4.7. Особливу увагу приділяють викладенню таких розділів матеріалів реєстраційного досьє:
4.7.1. Загальна інформація:
Має бути надана інформація про назву АФІ або діючої речовини, включаючи рекомендовану МНН, за наявності - фармакопейну назву, зазначену в ДФУ, Європейській фармакопеї, та хімічну назву.
Має бути надана структурна формула, включаючи відносну та абсолютну стереохімію, молекулярна формула та відносна молекулярна маса. Для високотехнологічних (біотехнологічних) діючих речовин за потреби необхідно надати схематичну послідовність амінокислот і відносну молекулярну масу.
4.7.2. Виробництво:
а) заявник має надати опис виробничого процесу АФІ або діючої речовини;
б) необхідно перелічити усі матеріали, необхідні для виробництва, із зазначенням стадії виробництва, на якій використовується кожний матеріал. Необхідно надати інформацію про якість і контроль цих матеріалів, а також інформацію, яка доводить, що всі матеріали відповідають вимогам щодо їхнього запланованого використання.
Необхідно перелічити вихідні матеріали (сировину), а також надати документи щодо їх якості та методів контролю (за відсутності сертифіката відповідності Європейській фармакопеї, виданого Європейським директоратом з питань якості лікарських засобів);
в) необхідно представити відповідні методи контролю та критерії прийнятності на кожній критичній стадії виробництва, інформацію про якість і контроль проміжних продуктів, а також про процес валідації та/або його аналіз (за відсутності сертифіката відповідності Європейській фармакопеї, виданого Європейським директоратом з питань якості лікарських засобів);
г) якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути неможливо, то вихідна речовина може використовуватися тільки в тих випадках, коли подальша обробка забезпечує їхнє видалення та/або інактивацію, що має доводитися в розділі, який стосується оцінки вірусної безпеки.
4.7.3. Опис характеристик:
Необхідно надати дані щодо структури та інших характеристик АФІ або діючої речовини.
Слід надати підтвердження структури АФІ або діючої речовини, ґрунтуючись на результатах фізико-хімічних, та/або імунохімічних, та/або біологічних методів, а також надати інформацію про домішки.
4.7.4. Контроль:
Необхідно надати докладну інформацію про специфікації, які використовуються для посерійного контролю діючої речовини, обґрунтування вибору цих специфікацій, методів аналізу та їх валідації (за відсутності сертифіката відповідності Європейській фармакопеї, виданого Європейським директоратом з питань якості лікарських засобів).
4.7.5. Система упаковка/укупорка:
Необхідно надати опис контейнера та системи упаковка/укупорка і специфікації її компонентів. За можливості необхідно використовувати пакувальні засоби, які відповідають вимогам ДФУ або Європейської фармакопеї.
4.7.6. Стабільність:
За необхідності слід надати короткі відомості про тип проведених досліджень, використані протоколи і отримані під час досліджень результати.
За необхідності слід надати оформлені у відповідному форматі докладні результати дослідження стабільності, включаючи відомості про аналітичні методики, які використовуються для одержання даних, і валідацію цих методик.
ХІІ. Вимоги до гомеопатичних лікарських засобів, матеріали реєстраційного досьє яких можуть не містити наукових клінічних даних, та обсяг даних, необхідних для підтвердження їхньої якості
1. Гомеопатичні лікарські засоби, матеріали реєстраційного досьє яких можуть не містити доказів їх терапевтичної ефективності, повинні відповідати таким умовам:
лікарські засоби призначені для перорального або зовнішнього застосування;
на етикетці лікарського засобу або в будь-якій інформації, що його стосується, не повинні наводитися конкретні показання для застосування;
ступінь розведення лікарського засобу є достатнім для того, аби гарантувати його безпеку; зокрема лікарський засіб не може містити більше однієї частини на 10000 маткового розчину або 1/100 від мінімальної дози, яка використовується в алопатії щодо субстанцій, наявність яких в алопатичному лікарському засобі потребує обов'язкового пред'явлення рецепта лікаря.
2. Заява може охоплювати одну серію лікарського засобу, одержаного з однієї й тієї самої гомеопатичної сировини або видів сировини. Для того, аби продемонструвати, зокрема, фармацевтичну якість лікарських засобів та їх однорідність від серії до серії, матеріали реєстраційного досьє мають включати:
наведену у фармакопеї (ДФУ, або Європейська фармакопея, або в разі відсутності - Німецька гомеопатична фармакопея (GHP), Гомеопатична фармакопея США (HPUS), Британська гомеопатична фармакопея (BHP), Гомеопатична фармакопея Швабе) наукову назву гомеопатичної сировини або видів сировини та дані про різні шляхи введення, лікарські форми та ступені розведення, які підлягають реєстрації;
досьє з описом способу одержання та контролю гомеопатичної сировини або видів сировини та обґрунтування його/їх гомеопатичної природи на основі відповідної бібліографії;
опис виробництва та контролю для кожної лікарської форми та опис способу розведення і підсилення дії лікарського засобу;
копію ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника;
засвідчену копію документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам GMP, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог наказу Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2012 року № 1130 «Про затвердження Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики», зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665, або гарантійного листа заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи;
копію реєстраційного посвідчення або іншого дозвільного документа (Marketing Authorization, Сertificate of a Pharmaceutical Product, Free Sale Certificate тощо), виданого уповноваженим органом країни власника реєстраційного посвідчення (заявника) та/або виробника, або іншої країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, на ринку якої розмішено лікарський засіб. Зазначити перелік країн, де цей лікарський засіб зареєстровано/перереєстровано;
пропозиції до маркування на упаковці;
інструкцію для медичного застосування у разі, якщо на зовнішній упаковці наведено неповну інформацію, передбачену розділом XVIII цього Порядку;
дані про стабільність лікарського засобу.
ХІІІ. Окремі вимоги до традиційних лікарських засобів рослинного походження та до їх матеріалів реєстраційного досьє
1. Допускається спрощена процедура реєстрації традиційних лікарських засобів рослинного походження, що відповідають таким умовам:
а) показання для застосування мають відповідати традиційним лікарським засобам рослинного походження, які завдяки своєму складу призначені для самостійного використання без контролю з боку лікаря;
б) лікарські засоби призначені виключно для застосовування відповідно до точно вказаного дозування та схеми застосування (у вказаних дозах та відповідно до наведеного режиму прийому);
в) лікарські засоби призначені для перорального, зовнішнього або інгаляційного застосування;
г) період традиційного застосування має становити понад 30 років у світі і понад 15 років в Україні;
ґ) є достатня кількість даних про традиційне використання лікарського засобу, зокрема доведена безпека застосування у звичайних умовах, фармакологічні ефекти або ефективність лікарського засобу доведені тривалим використанням і досвідом.
Наявність у складі лікарського засобу рослинного походження вітамінів та мінералів, безпеку яких підтверджено задокументованими доказами, не повинна бути перешкодою для реєстрації таких лікарських засобів, як традиційних лікарських засобів рослинного походження, за умови, що дія вітамінів або мінералів є допоміжною або здатна підсилювати дію активних інгредієнтів рослинного походження щодо заявлених показань.
2. Комплект реєстраційних документів на традиційні лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію, повинен містити докладні відомості, викладені у Модулях 1, 2 та 3 розділів ІХ і Х цього Порядку.
Крім того, необхідно надати:
а) копію реєстраційного посвідчення або іншого дозвільного документа (Marketing Authorization, Сertificate of a Pharmaceutical Product, Free Sale Certificate тощо), виданого уповноваженим органом країни власника реєстраційного посвідчення (заявника) та/або виробника, або іншої країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами до якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, на ринку якої розмішено лікарський засіб. Зазначити перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстровано/перереєстровано;
б) бібліографічні або експертні дані (літературний огляд або експертний звіт) відносно ефектів даного або аналогічного лікарського засобу, що використовувався у медичній практиці протягом понад 30 років (з них понад 15 років в Україні).
Аналогічним лікарським засобом рослинного походження вважається лікарський засіб, який містить таку саму діючу речовину, незалежно від використовуваних допоміжних речовин, призначений для застосування за такими самими або подібними показаннями, з такою самою силою дії та способом застосування, таким самим або подібним шляхом введення, що й лікарський засіб, на який подається заява;
в) бібліографічний огляд, що описує безпеку застосування даного лікарського засобу та супроводжується експертним звітом, а на вимогу Центру - додаткові дані, необхідні для оцінки безпеки лікарського засобу;
г) копію ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника;
ґ) засвідчену копію документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам GMP, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог наказу Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2012 року № 1130 «Про затвердження Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики», зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665, або гарантійного листа заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи.
3. Вимога надання документа про медичне використання протягом 30 років вважається виконаною у випадку відсутності реєстрації лікарського засобу. Лікарський засіб також вважається таким, що відповідає даній вимозі, навіть, якщо кількість діючих речовин лікарського засобу була знижена протягом цього періоду.
4. У реєстрації традиційного лікарського засобу рослинного походження за спрощеною процедурою може бути відмовлено у разі, якщо лікарський засіб не відповідає вищенаведеному, та:
а) не наведено кількісний та якісний склад компонентів, або
б) показання до застосування не відповідають традиційним лікарським засобам рослинного походження, які завдяки своєму складу призначені для самостійного використання без контролю з боку лікаря, або
в) препарат може бути небезпечним за звичайних умов застосування, або
г) дані, що підтверджують традиційне застосування, недостатні особливо, якщо фармакологічні ефекти або ефективність не підтверджені тривалим досвідом застосування, або
ґ) не підтверджено фармацевтичну якість лікарського засобу.
ХІV. Окремі вимоги до лікарських засобів, що виробляються за прописами, та до їх матеріалів реєстраційного досьє
1. Спрощена процедура реєстрації може бути застосована до певних лікарських засобів, що виробляються за прописами, які відповідають такому:
а) склад лікарського засобу, технологія виробництва, специфікація та інструкція для медичного застосування повинні відповідати таким, що наведені у затверджених прописах;
б) діючі речовини, застосовані у лікарських засобах, мають відповідати вимогам, наведеним у затверджених прописах;
в) до матеріалів реєстраційного досьє допускається внесення тільки таких змін, які зазначені у цьому Порядку.
2. Комплект матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби, що виробляються згідно із затвердженими прописами, які подаються на державну реєстрацію, повинен містити докладні відомості, викладені у Модулях 1 та 2 розділів ІХ та Х цього Порядку.
Крім того, необхідно надати:
а) методи контролю якості та інструкцію для медичного застосування;
б) дані щодо діючої речовини, які включають найменування та місцезнаходження виробника, інформацію щодо виробництва, стабільності, маркування, пакування, умов зберігання;
в) дані щодо готового лікарського засобу, які включають інформацію щодо об’єму серій, стабільності, маркування, пакування, умов та терміну зберігання;
г) копію реєстраційного посвідчення або іншого дозвільного документа (Marketing Authorization, Сertificate of a Pharmaceutical Product, Free Sale Certificate тощо), виданого уповноваженим органом країни власника реєстраційного посвідчення (заявника) та/або виробника, або іншої країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, на ринку якої розмішено лікарський засіб. Зазначити перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстровано/перереєстровано;
ґ) копію ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника;
д) засвідчену копію документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам GMP, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог наказу Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2012 року № 1130 «Про затвердження Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики», зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665, або гарантійного листа заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи;
е) лист-підтвердження щодо того, що склад, виробництво та контроль лікарського засобу відповідають пропису, включеному до Переліку лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 11 червня 2009 року № 423.
ХV. Окремі вимоги до лікарських засобів обмеженого застосування (препаратів-сиріт) та до їх матеріалів реєстраційного досьє
1. Лікарські засоби обмеженого застосування (препарати-сироти) повинні відповідати таким умовам:
а) призначені для діагностики, профілактики або лікування рідкісного захворювання, що загрожує життю або серйозно ослаблює імунітет не більше ніж 5 осіб на 10000 жителів на дату подання заяви або призначені для діагностики, профілактики або лікування захворювання, що загрожує життю або серйозно ослаблює імунітет, або хронічних захворювань, та їх продаж без надання компенсації від держави або співтовариства не принесе значного прибутку, який компенсує витрати на лікарський засіб, понесені виробником:
б) не існує будь-якого іншого затвердженого задовільного методу діагностики, профілактики чи лікування даного захворювання або, за наявності такого методу, заявлений лікарський засіб принесе значну користь хворим.
2. Заява на реєстрацію лікарського засобу обмеженого застосування (препарату-сироти) подається відповідно до додатка 1 до цього Порядку. До заяви додаються:
підтвердження внесення заявленого лікарського засобу до реєстру Європейського співтовариства препаратів-сиріт або
підтвердження статусу препарату-сироти, надане компетентними органами країни заявника/виробника або країн, у яких лікарський засіб отримав цей статус, та відомості про реєстрацію його в інших країнах як препарату-сироти;
письмове зобов'язання про надання щорічного підтвердження статусу препарату-сироти, отримане від Комітету по препаратах-сиротах Європейського співтовариства або компетентних органів країни заявника/виробника або країн, у яких лікарський засіб отримав цей статус.
3. Матеріали реєстраційного досьє оформлюються відповідно до вимог розділів ІХ та Х цього Порядку (у форматі загального технічного документа).
При поданні матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби обмеженого застосування (препарати-сироти) можуть бути застосовані положення глави 5 розділу Х цього Порядку. У такому випадку заявник у резюме доклінічних та клінічних даних повинен надати обґрунтування причин, за яких неможливо надати повну інформацію, та обґрунтування співвідношення користь/ризик для заявлених препаратів-сиріт.
4. Заява повинна охоплювати тільки ті терапевтичні показання, які відповідають умовам, викладеним у пункті 1 цього розділу. Це не може бути перешкодою для подання окремої заяви на нову реєстрацію такого лікарського засобу за іншими показаннями для застосування, що не відповідають вищезазначеним умовам (за іншим реєстраційним досьє).
ХVI. Вимоги до інструкції для медичного застосування лікарського засобу/лікарського засобу (медичного імунобіологічного препарату)
1. Інструкція для медичного застосування, що супроводжує лікарський засіб, повинна бути складена відповідно до короткої характеристики лікарського засобу, структуру якої наведено у додатку 14 (у разі наявності), або затверджена відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника або країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, та/або результатів клінічних випробувань.
2. Інструкція для медичного застосування супроводжує лікарський засіб, якщо інформація, що має міститися в інструкції, не наведена безпосередньо на вторинній або первинній упаковці лікарського засобу.
3. Текст інструкції для медичного застосування лікарського засобу повинен бути викладений чітко, українською мовою. За бажанням виробника/заявника, поряд із текстом українською мовою додатково текст інструкції може бути викладений регіональною мовою або мовою меншин за умови, що в текстах різними мовами буде наведено ідентичну інформацію.
4. Стосовно певних лікарських засобів може бути відмінена вимога щодо необхідності вказувати в інструкції для медичного застосування деякі дані про застосування лікарського засобу за умови, що лікарський засіб не призначений для самостійного застосування пацієнтом.
5. Розмір шрифту повинен бути великим, наскільки це можливо для зручності, та читабельним. Мінімальні вимоги включають: шрифт розміром 8 пунктів Дідо з міжрядковим інтервалом не менше 1 мм.
6. У верхньому правому кутку інструкції для медичного застосування, яка вкладається у вторинну упаковку лікарського засобу, має бути зазначено номер та дата наказу МОЗ України про державну реєстрацію/перереєстрацію/внесення змін у реєстраційні матеріали лікарського засобу, яким даний лікарський засіб дозволено для медичного застосування в Україні, а також номер реєстраційного посвідчення.
7. Інструкція для медичного застосування повинна містити таку інформацію:
7.1. Назва лікарського засобу.
7.2. Повний якісний склад (стосовно діючих та допоміжних речовин) і кількісний склад (стосовно діючих речовин) з використанням загальноприйнятих назв для кожної форми випуску лікарського засобу (дозування та упаковка).
7.3. Лікарська форма.
Основні фізико-хімічні властивості.
7.4. Фармакотерапевтична група. Код АТХ.
7.5. Фармакологічні властивості та, якщо така інформація є корисною для лікування, фармакокінетичні характеристики або імунологічні і біологічні властивості.
Розділ «Фармакологічні властивості» на лікарські засоби, що відпускаються без рецепта, повинен бути викладений зрозумілою мовою для пацієнта та, за бажанням заявника, інформація може бути скорочена.
Розділ «Імунологічні і біологічні властивості» є розділом інструкції для медичного застосування певних категорій медичних імунобіологічних препаратів (вакцин, анатоксинів тощо).
7.6. Клінічні характеристики:
Терапевтичні показання.
7.7. Протипоказання.
7.8. Особливі заходи безпеки (у разі необхідності), яких потрібно дотримуватися особам, які працюють з лікарськими засобами та вводять їх пацієнтам, а також усі заходи безпеки, яких необхідно дотримуватися пацієнту.
7.9. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
7.10. Особливості застосування:
7.10.1. Перерахувати та надати інформацію про всі допоміжні речовини, знання про наявність яких є важливими для безпечного та ефективного застосування лікарського засобу (згідно із додатком 16 до цього Порядку).
7.10.2. Застосування у період вагітності або годування груддю.
7.10.3. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
7.11. Дози і спосіб введення для дорослих.
7.11.1. Діти.
7.12. Передозування (симптоми, невідкладні заходи лікування та антидоти).
7.13. Побічні реакції (частота та вираженість за умови наявності).
7.14. Термін придатності (у разі необхідності вказується термін зберігання після підготовки лікарського засобу для безпосереднього застосування, наприклад після розчинення або після першого відкриття первинної упаковки).
7.15. Умови зберігання.
7.16. Несумісність (основні види) за наявності інформації.
7.17. Тип і місткість первинної упаковки.
7.18. Особливі заходи безпеки при поводженні з невикористаними лікарськими засобами та відходами лікарських засобів у разі необхідності.
7.19. Категорія відпуску лікарського засобу, встановлена під час державної реєстрації/перереєстрації/внесення змін до матеріалів реєстраційного досьє з урахуванням вимог наказу Міністерства охорони здоров’я України від 17 травня 2001 року № 185 «Про затвердження критеріїв визначення категорій відпуску лікарських засобів», зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 31 травня 2001 року за № 464/5655.
7.20. Найменування та місцезнаходження виробника та адреса його місця провадження діяльності (зазначається виробник, відповідальний за випуск серії лікарського засобу), а за бажанням заявника - найменування і місцезнаходження заявника та/або представника заявника.
7.21. Дата останнього перегляду інструкції для медичного застосування (зазначається дата наказу МОЗ про реєстрацію/перереєстрацію/внесення змін до інструкції для медичного застосування лікарського засобу під час дії реєстраційного посвідчення).
7.22. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - повний докладний опис внутрішньої радіаційної дозиметрії, а також додаткові докладні інструкції щодо приготування для негайного застосування та контролю якості таких лікарських засобів, а у разі необхідності - максимальний термін зберігання, протягом якого будь-який проміжний лікарський засіб, такий, як елюат, або готовий для застосування фармацевтичний лікарський засіб буде відповідати власним специфікаціям.
Крім того, інструкція для медичного застосування радіофармацевтичного лікарського засобу повинна містити опис усіх заходів безпеки, яких необхідно дотримуватися медичним працівникам та пацієнтам під час приготування та застосування лікарського засобу, а також спеціальні заходи безпеки з утилізації упаковки та її невикористаного вмісту.
8. В інструкції для медичного застосування можуть бути розміщені символи або піктограми, які пояснюють інформацію, надану в ній, а також інша інформація, яка відповідає короткій характеристиці лікарського засобу і є корисною для санітарної просвіти, за винятком інформації рекламного характеру, яка сприяє просуванню лікарського засобу на ринку.
9. Інструкція для медичного застосування традиційного лікарського засобу рослинного походження повинна містити вказівки на те, що:
лікарський засіб є звичайним лікарським засобом рослинного походження для застосування відповідно до показань, підтверджених тривалим застосуванням;
користувач повинен проконсультуватися з лікарем, якщо симптоми захворювання не зникли під час застосування лікарського засобу або спостерігаються побічні реакції, не зазначені в інструкції для медичного застосування лікарського засобу.
10. Інструкція для медичного застосування гомеопатичних лікарських засобів, які відповідають вимогам, викладеним у розділі ХІІ цього Порядку, повинна містити:
формулювання «гомеопатичний лікарський засіб без затверджених терапевтичних показань для застосування»;
застереження для споживача про необхідність консультації з лікарем, якщо симптоми зберігаються при застосуванні лікарського засобу.
11. Власник реєстраційного посвідчення повинен гарантувати, що у разі необхідності зможе надати організаціям пацієнтів з обмеженим зором текст інструкції для медичного застосування у доступному для них форматі.
ХVІI. Вимоги до короткої характеристики лікарського засобу/лікарського засобу (медичного імунобіологічного препарату)
1. Коротка характеристика лікарського засобу (Summary of Product Characteristics - SPC) - інформація для спеціалістів щодо безпеки та ефективності застосування лікарського засобу, яка затверджується за бажанням заявника.
2. Текст короткої характеристики лікарського засобу повинен бути викладений чітко, українською мовою.
3. Коротка характеристика лікарського засобу, структуру якої наведено у додатку 14 до цього Порядку, повинна містити таку інформацію:
3.1. Назва лікарського засобу, до складу якої у разі необхідності може входити дозування та лікарська форма.
3.2. Повний якісний склад (стосовно діючих та допоміжних речовин) і кількісний склад стосовно діючих речовин з використанням загальноприйнятих назв для кожної форми випуску лікарського засобу (дозування та упаковка).
3.3. Лікарська форма.
3.4. Клінічна інформація:
3.4.1. Терапевтичні показання.
3.4.2. Нозологія і спосіб застосування для дорослих і, якщо необхідно, для дітей.
3.4.3. Протипоказання.
3.4.4. Особливі застереження та запобіжні заходи при застосуванні, а у випадку медичного імунобіологічного препарату - обов’язкові запобіжні заходи, що повинні бути вжиті лікарями, які працюють з цими засобами та вводять їх пацієнтам, а також усі запобіжні заходи, яких повинен дотримуватися пацієнт.
3.4.5. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
3.4.6. Застосування під час вагітності та годування груддю.
3.4.7. Вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами.
3.4.8. Побічні реакції.
3.4.9. Передозування (симптоми, невідкладні заходи лікування, антидоти).
3.5. Фармакологічні властивості:
3.5.1. Фармакотерапевтична група. Код АТХ.
3.5.2. Фармакодинамічні властивості.
3.5.3. Фармакокінетичні властивості.
3.5.4. Доклінічні дані з безпеки.
3.6. Фармацевтична інформація:
3.6.1. Перелік допоміжних речовин.
3.6.2. Основні випадки несумісності.
3.6.3. Термін придатності, у разі необхідності вказується термін придатності після розчинення лікарського засобу або після першого відкриття первинної упаковки.
3.6.4. Особливі запобіжні заходи при зберіганні.
3.6.5. Тип та вміст первинної упаковки.
3.6.6. Спеціальні заходи безпеки при поводженні з невикористаним лікарським засобом або відходами лікарського засобу (у разі необхідності).
3.7. Власник реєстраційного посвідчення.
Виробник лікарського засобу (найменування та місцезнаходження виробника та адреса його місця провадження діяльності (зазначається виробник, відповідальний за випуск серії лікарського засобу).
3.8. Номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).
3.9. Дата першої реєстрації або перереєстрації лікарського засобу.
3.10. Дата перегляду тексту короткої характеристики.
3.11. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - повний докладний опис внутрішньої радіаційної дозиметрії.
3.12. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - додаткові вказівки для приготування лікарських засобів для негайного застосування та контролю якості такого лікарського засобу, а у разі необхідності - максимальний термін зберігання, протягом якого будь-який проміжний лікарський засіб, наприклад елюат, або готовий до застосування лікарський засіб буде відповідати власним специфікаціям.
ХVIII. Вимоги до маркування на упаковці лікарського засобу
1. Інформація, що наноситься на упаковку (етикетку).
На вторинній упаковці готового лікарського засобу, а за її відсутності - на первинній упаковці вказуються такі загальні відомості:
назва лікарського засобу;
найменування та місцезнаходження виробника;
номер реєстраційного посвідчення;
номер серії;
способи застосування;
доза діючої речовини в кожній одиниці та їх кількість в упаковці;
термін придатності;
умови зберігання;
запобіжні заходи.
2. Вимоги до маркування упаковки лікарського засобу.
2.1. Вимоги до відомостей, що вказуються на упаковці.
2.1.1. Вторинна упаковка лікарського засобу, а за її відсутності - первинна упаковка має містити такі відомості:
а) штрих-код лікарського засобу;
б) назву лікарського засобу, яка супроводжується зазначенням МНН або у разі її відсутності загальноприйнятої назви (коли лікарський засіб містить лише одну діючу речовину); якщо назва лікарського засобу може застосовуватися у декількох лікарських формах та/або мати різну силу дії, то необхідно вказати лікарську форму та/або силу дії із зазначенням того, чи призначений цей лікарський засіб для дітей віком до 1 року, старше 1 року або дорослих;
в) діючі речовини у якісному та кількісному вираженні із зазначенням їхнього вмісту в одиниці дози або, залежно від способу застосування, в одиниці об'єму чи маси, з використанням їх міжнародних непатентованих або загальноприйнятих назв;
г) лікарську форму із зазначенням маси, об'єму або кількості одиниць дозування, що містяться в упаковці;
ґ) перелік допоміжних речовин згідно з додатком 16 до цього Порядку, стосовно яких відомо, що вони спричиняють певну дію або ефект і їх назви зазначаються разом з формулюванням: «для детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування». Однак на упаковці повинні бути вказані всі допоміжні речовини, якщо лікарський засіб використовується парентерально, або в офтальмологічній практиці, або для місцевого застосування (нашкірні та трансдермальні лікарські засоби, лікарські засоби для інгаляцій, для ротової порожнини, назальні, ректальні та вагінальні лікарські засоби, тобто такі, що мають місцеву або трансдермальну дію);
д) спосіб, а за необхідності - шлях введення лікарського засобу;
е) особливі застереження щодо того, чи слід зберігати лікарський засіб у недоступному для дітей місці і, за необхідності - поза полем зору дітей;
є) дату закінчення терміну придатності (місяць/рік) (зазначається останній місяць, коли термін придатності дійсний);
ж) за необхідності особливі вказівки відносно того, що робити з невикористаним лікарським засобом або відходами, які залишаються після використання такого лікарського засобу, а також, за бажанням заявника, посилання на будь-яку придатну систему збирання відходів на місці;
з) найменування та місцезнаходження виробника та адресу його місця провадження діяльності (зазначається виробник, відповідальний за випуск серій лікарського засобу) і за необхідності найменування та місцезнаходження заявника або представника заявника.
У разі здійснення виробництва лікарського засобу з пакування in bulk, поряд з найменуванням виробника зазначається: «виробництво з пакування in bulk»;
и) номер реєстраційного посвідчення;
і) номер серії лікарського засобу, присвоєний виробником;
ї) якщо лікарський засіб призначено для самостійного лікування, інформацію для його застосування;
й) за необхідності особливі застереження стосовно лікарського засобу;
к) умови зберігання, а за необхідності - особливі умови зберігання.
У разі відсутності відповідної площі на упаковці для нанесення повної інформації обов'язково наносяться дані, перелічені в підпунктах «а», «б», «в», «г», «є», «з», «и», «і», «й», «к» цього пункту, за умови наявності інструкції для медичного застосування.
2.1.2. На вторинній упаковці можуть бути також вміщені символи або піктограми, які дають змогу пояснити інформацію, вказану в підпункті 2.1.1 цього пункту, а також інша інформація, яка відповідає короткій характеристиці лікарського засобу та є корисною для пацієнта, за винятком будь-яких елементів рекламного характеру, які сприяють просуванню цього лікарського засобу на ринку.
2.1.3. Інформація, зазначена в підпунктах 2.1.1 та 2.1.2 цього пункту, вказується на всіх первинних упаковках, за винятком випадків, описаних у підпункті 2.1.4 цього пункту.
2.1.4. На первинній упаковці у формі блістера, стрипа тощо та на первинній упаковці невеликого розміру (ампулі, тюбику-крапельниці, шприці-тюбику тощо), що вкладається у вторинну упаковку, яка відповідає вимогам, викладеним у підпунктах пунктах 2.1.1, 2.1.2 цього пункту, зазначається як мінімум така інформація:
а) назва лікарського засобу;
б) маса, об'єм, концентрація або кількість одиниць дії лікарського засобу;
в) номер серії лікарського засобу;
г) дата закінчення терміну придатності;
ґ) найменування виробника та за необхідності заявника.
У разі відсутності відповідного місця на первинній упаковці для нанесення зазначеної інформації обов'язково зазначаються дані, перелічені у підпунктах «а», «б», «в» цього підпункту.
2.2. Вимоги до маркування упаковки лікарських засобів, що містять радіонукліди:
2.2.1. Вторинна упаковка та первинна упаковка лікарських засобів, що містять радіонукліди, повинні бути марковані відповідно до правил безпечного транспортування радіоактивних матеріалів та відповідати таким вимогам:
2.2.2. Етикетка на захисному контейнері повинна містити докладні відомості, вказані в підпункті 2.1.1 цього пункту. Додатково маркування на захисному контейнері повинно повністю пояснювати кодування на флаконі та за необхідності містити зазначення кількості одиниць радіоактивності лікарського засобу у дозі або цілому флаконі із зазначенням дати, а у разі необхідності часу, а також кількості капсул або для рідини - об'єм у мілілітрах вмісту флакона.
2.2.3. Маркування флакона повинно містити таку інформацію:
назву або код лікарського засобу, включаючи назву або хімічний символ радіонукліда;
номер серії та дату закінчення терміну придатності;
міжнародний символ радіоактивності;
найменування виробника;
кількість одиниць радіоактивності, як указано в підпункті 2.2.2 цього пункту.
2.3. Вимоги до маркування упаковки гомеопатичних лікарських засобів:
Для гомеопатичних лікарських засобів, які відповідають вимогам розділу ХІІ цього Порядку, на етикетці упаковки має бути наведена тільки така інформація:
штрих-код лікарського засобу;
наукова назва сировини або видів сировини із зазначенням ступеня розведення із застосуванням символів ДФУ або іншої фармакопеї (Європейська фармакопея, Німецька гомеопатична фармакопея (GHP), Гомеопатична фармакопея США (HPUS), Британська гомеопатична фармакопея (BHP), Гомеопатична фармакопея Швабе);
найменування та місцезнаходження виробника та заявника і, за необхідності, найменування представника заявника;
спосіб застосування та, за необхідності, шлях введення;
дата закінчення терміну придатності (місяць/рік) (зазначається останній місяць, коли термін придатності дійсний);
лікарська форма;
вміст упаковки для продажу;
за необхідності, особливі умови зберігання;
за необхідності, особливі застереження щодо лікарського засобу;
номер серії лікарського засобу, присвоєний виробником;
номер реєстраційного посвідчення;
формулювання «гомеопатичний лікарський засіб без затверджених терапевтичних показань для застосування»;
застереження для споживача про необхідність консультації з лікарем, якщо симптоми захворювання не зникли під час застосування лікарського засобу.
2.4. Вимоги до маркування упаковки традиційних лікарських засобів рослинного походження:
Для традиційних лікарських засобів рослинного походження етикетка повинна містити докладні відомості, вказані в підпунктах 2.1.1 та 2.1.2 цього пункту. Додатково повинні бути наведені вказівки про те, що:
лікарський засіб є традиційним лікарським засобом рослинного походження для використання відповідно до показань, підтверджених тривалим застосуванням;
користувач повинен проконсультуватися з лікарем, якщо симптоми захворювання не зникли під час застосування лікарського засобу або спостерігаються побічні реакції, не вказані в інструкції для медичного застосування.
2.5. Вимоги до маркування упаковки лікарських засобів, що містять один чи декілька наркотичних засобів та/або психотропних речовин:
На упаковці лікарських засобів, що містять один чи декілька наркотичних засобів та/або психотропних речовин, повинні міститись докладні відомості, вказані в підпунктах 2.1.1 та 2.1.2 цього пункту. Додатково первинна упаковка повинна бути позначена подвійною червоною смугою.
2.6. Вимоги до тексту упаковки лікарського засобу:
2.6.1. Дані на упаковці мають бути нанесені шрифтом не менше 7 пунктів Дідо.
2.6.2. Текст маркування викладається українською мовою. За бажанням виробника/заявника разом із текстом маркування українською мовою додатково текст маркування може бути викладений регіональною мовою або мовою меншин за умови, що в текстах різними мовами буде наведено ідентичну інформацію.
2.6.3. Допускається, за необхідності, нанесення на упаковку інформації за допомогою стикера, зокрема для оригінальних (інноваційних) лікарських засобів (строком на один рік з дати їх державної реєстрації), препаратів обмеженого застосування (препаратів-сиріт) або, за необхідності, в інших випадках.
Інформація, що міститься на стикері, має відповідати вимогам глав 1 та 2 цього розділу. Стикер затверджується у складі Методів контролю якості лікарського засобу при його реєстрації/перереєстрації/внесенні змін у реєстраційні матеріали.
2.6.4. На вторинній упаковці лікарських засобів (крім АФІ або діючих речовин та лікарських засобів в упаковці in bulk) також шрифтом Брайля зазначаються назва лікарського засобу, доза діючої речовини та лікарська форма відповідно до Порядку маркування лікарських засобів шрифтом Брайля, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 25 серпня 2010 року № 722, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 05 листопада 2010 року за № 1044/18339.
2.7. Вимоги щодо допоміжних речовин, які мають бути нанесені на упаковку:
2.7.1. Назви допоміжних речовин на упаковці повинні вказуватись у такий спосіб:
допоміжні речовини мають бути представлені за їхніми МНН відповідно до Європейської фармакопеї або за відсутності таких - загальноприйнятими назвами;
назву допоміжної речовини має супроводжувати номер «Е», якщо такий є. На упаковці може бути зазначений тільки номер «Е» за умови, що повна назва (МНН, а за її відсутності - загальноприйнята назва) та номер «Е» буде наведено в інструкції для медичного застосування у розділі «Склад»;
патентовані коригенти або ароматизатори мають бути надані у загальноприйнятих термінах (наприклад, «апельсиновий смак», «лимонний аромат»); мають бути зазначені будь-які відомі основні компоненти або такі, що мають певну визнану дію або реакцію;
хімічно модифіковані допоміжні речовини мають бути вказані у такий спосіб, щоб уникнути плутанини з немодифікованими допоміжними речовинами (наприклад, крохмаль попередньо желатинізований);
усі компоненти складних допоміжних речовин або сумішей мають бути заявлені, перелічені в описі загального складу із зазначенням основних складових речовин (наприклад, фарба для друку, що містить x, y, z). Загальна назва складної допоміжної речовини або суміші може бути використана на упаковці у випадку, якщо більш повна інформація надається в інструкції для медичного застосування. Будь-який компонент, здатний спричинити певну дію або реакцію, має бути вказаний на упаковці.
Ці вимоги не стосуються маркування на упаковках АФІ або діючих речовин.
2.7.2. Перелік допоміжних речовин, які мають бути обов'язково зазначені на упаковці, та інформація щодо впливу цих речовин залежно від шляху введення та вмісту допоміжної речовини, що має бути наведена в інструкції для медичного застосування лікарського засобу, наведено в додатку 16 до цього Порядку.
ХIX. Критерії проведення додаткових випробувань лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє
1. Додаткові випробування щодо фармацевтичної розробки при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію, а також експертизи матеріалів про внесення змін до матеріалів реєстраційного досьє протягом дії реєстраційного посвідчення проводяться у випадках, коли за результатами експертизи матеріалів реєстраційного досьє матеріалів було встановлено, що:
відсутні або недостатні дані, що мають бути представлені відповідно до вимог, передбачених частиною ІІ реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модулем 3 розділів ІХ та Х цього Порядку, для підтвердження того, що розроблена лікарська форма та запропонований склад задовольняють мету, вказану в заяві на проведення експертизи матеріалів реєстраційного досьє;
відсутні або недостатні дані, що мають бути представлені відповідно до вимог, передбачених частиною ІІ реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модулем 3 розділів ІХ та Х цього Порядку, щодо фізико-хімічних характеристик діючої речовини, які впливають на біодоступність;
відсутні або недостатні дані щодо досліджень для підтвердження еквівалентності генеричного лікарського засобу до референтного препарату на етапі фармацевтичної розробки, передбачені вимогами, викладеними у главі 4 розділу ХХ цього Порядку.
2. Додаткові випробування щодо підтвердження якості лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби проводяться у випадку, коли за результатами експертизи таких матеріалів було встановлено, що результати клінічного аудиту свідчать про недотримання умов зберігання досліджуваного лікарського засобу при проведенні клінічних випробувань, або виявлено невідповідність номерів серій зразків досліджуваного лікарського засобу при проведенні клінічних випробувань відповідно до вимог Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 23 вересня 2009 року № 690, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 29 жовтня 2009 року за № 1010/17026 (у редакції наказу Міністерства охорони здоров'я України від 12 липня 2012 року № 523).
Додаткові випробування щодо підтвердження якості лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби не проводяться у випадках, зазначених у підпункті 5.2 пункту 5 розділу ХХ цього Порядку.
3. Додаткові випробування щодо доклінічних досліджень при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби проводяться у випадку, коли за результатами експертизи таких матеріалів було встановлено, що дані, представлені відповідно до вимог, передбачених частиною ІІІ реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модулем 4 розділів ІХ та Х цього Порядку, щодо фармакологічних, фармакокінетичних та токсикологічних досліджень, необґрунтовано відсутні або недостатні.
4. Додаткові випробування щодо ефективності та/або безпеки лікарського засобу при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє на лікарські засоби проводяться у випадку, коли за результатами експертизи звітів проведеного(их) клінічного(их) дослідження(ь), наданих заявником, встановлено, що:
клінічні дані, надані відповідно до вимог частини ІV реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модуля 5 розділів ІХ та Х цього Порядку, представлені не в повному обсязі або/та недостатньо обґрунтовують окремі показання для застосування або протипоказання, схеми призначення;
наявні негативні дані стосовно ефективності або безпеки лікарського засобу, представлені відповідно до вимог, передбачених частиною ІV реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модулем 5 розділів ІХ та Х цього Порядку, і ці дані потребують додаткових досліджень;
проведені клінічні випробування є неадекватними для підтвердження ефективності та безпеки лікарського засобу;
дані спричиняють сумнів щодо достовірності результатів проведених клінічних випробувань.
5. Додаткові випробування для комбінованих лікарських засобів, що містять у своєму складі відомі діючі речовини, які раніше не застосовувались у даному сполученні з терапевтичною метою, проводяться, якщо токсикологічні, фармакологічні або клінічні дослідження, викладені відповідно до вимог частини ІІІ реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модуля 4 розділів ІХ та Х цього Порядку, надані не у повному обсязі.
Це не стосується випадків, коли комбіновані лікарські засоби містять відомі діючі речовини, які раніше використовувались у медичній практиці як окремі препарати у тій самій лікарській формі, дозах та відповідному співвідношенні для досягнення тієї самої терапевтичної мети. При цьому заявник повинен надати результати досліджень, які підтверджують відсутність будь-якої взаємодії між інгредієнтами лікарського засобу, яка може вплинути на його ефективність та безпеку як на стадії виробництва, так і протягом терміну зберігання комбінованого лікарського засобу.
6. Додаткові випробування щодо біодоступності та еквівалентності генеричних лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє проводяться у випадку, коли:
дані представлено не в повному обсязі для підтвердження еквівалентності лікарського засобу відповідно до вимог, викладених у пункті 4 розділу ХХ цього Порядку;
дані, передбачені вимогами, викладеними у пункті 4 розділу ХХ цього Порядку, є неадекватними для підтвердження еквівалентності генеричного лікарського засобу;
існує ризик, що можливі відмінності у біодоступності можуть призвести до терапевтичної нееквівалентності.
7. Додаткові клінічні випробування МІБП (клініко-епідеміологічні випробування вакцин та анатоксинів) проводяться у випадку, коли за результатами експертизи звітів клінічних випробувань (клініко-епідеміологічних випробувань для вакцин та анатоксинів), наданих заявником, встановлено хоча б один із таких фактів:
у матеріалах реєстраційного досьє недостатньо даних для підтвердження показників ефективності МІБП;
дані клінічних випробувань (клініко-епідеміологічних випробувань для вакцин та анатоксинів) представлено не в повному обсязі або/та недостатньо обґрунтовують окремі показання для застосування або протипоказання, схеми призначення;
наявні дані стосовно ефективності або безпеки МІБП потребують додаткових перевірок;
дані викликають сумнів щодо достовірності результатів проведених клінічних випробувань.
ХХ. Порядок проведення додаткових випробувань лікарських засобів
1. Випробування щодо фармацевтичної розробки, підтвердження якості та відтворюваності методів контролю якості при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє проводяться в уповноважених лабораторіях відповідно до галузі акредитації за направленням Центру.
Додаткові випробування щодо фармацевтичної розробки лікарського засобу проводяться відповідно до вимог, зазначених у частині ІІ реєстраційного досьє розділів VII та VIII цього Порядку або Модулі 3 розділів ІХ та Х цього Порядку.
2. Додаткові випробування щодо доклінічних досліджень лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє проводяться відповідно до вимог Порядку проведення доклінічного вивчення лікарських засобів та експертизи матеріалів доклінічного вивчення лікарських засобів, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 14 грудня 2009 року № 944, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 19 січня 2010 року за № 53/17348.
3. Додаткові випробування щодо ефективності та/або безпеки лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє проводяться відповідно до вимог Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань (у редакції наказу Міністерства охорони здоров'я України від 12 липня 2012 року № 523), затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 23 вересня 2009 року № 690, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29 жовтня 2009 року за № 1010/17026.
4. Додаткові випробування щодо біодоступності та еквівалентності генеричних лікарських засобів при проведенні експертизи матеріалів реєстраційного досьє проводяться згідно з вимогами Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань (у редакції наказу Міністерства охорони здоров'я України від 12 липня 2012 року № 523), затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 23 вересня 2009 року № 690, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29 жовтня 2009 року за № 1010/17026 (у випадку дослідження еквівалентності за участю людини), та вимогами цього розділу.
Додаткові випробування щодо біодоступності та еквівалентності проводяться у закладах охорони здоров’я, а також лабораторіях фармакокінетики Центру або в інших уповноважених лабораторіях за направленням Центру.
4.1. Загальні положення:
4.1.1. Мета проведення додаткових досліджень встановлення еквівалентності (взаємозамінності) полягає в доведенні еквівалентності (взаємозамінності) біофармацевтичної якості між генеричним та референтним лікарськими засобами.
4.1.2. Для доведення еквівалентності (взаємозамінності) застосовуються такі методи:
порівняльні фармакокінетичні дослідження за участю людини, у яких діюча речовина та/або її метаболіти вимірюються як функція часу у доступній біологічній рідині, а саме: крові, плазмі, сироватці або сечі для отримання фармакокінетичних показників типу АUC і С макс , що відображають системну дію;
порівняльні фармакодинамічні дослідження за участю людини;
порівняльні клінічні дослідження;
дослідження еквівалентності in vitro (процедура біовейвер).
4.1.3. Прийнятність кожного із зазначених методів для доведення еквівалентності (взаємозамінності) визначається на підставі комплексної експертизи факторів, які включають характеристики діючої речовини, лікарського засобу та часу дії активної(их) речовини(н).
4.1.4. При виборі методів доведення еквівалентності (взаємозамінності) застосовують такі підходи:
якщо можливо отримати вимірювані концентрації діючої речовини в наявній біологічній рідині, такій як плазма, проводяться порівняльні фармакокінетичні дослідження за участю людини;
якщо неможливо отримати вимірювані концентрації діючої речовини у відповідній біологічній рідині, проводяться порівняльні фармакодинамічні дослідження за участю людини;
якщо неможливо визначити фармакокінетичний профіль, знайти прийнятні фармакодинамічні кінцеві точки, проводяться порівняльні клінічні дослідження;
для лікарських засобів для орального застосування з негайним вивільненням може застосовуватися дослідження еквівалентності in vitro за процедурою біовейвер відповідно до БСК.
4.2. Відсутність необхідності проведення дослідження еквівалентності in vivo:
4.2.1. Генеричні лікарські засоби, які є фармацевтично еквівалентними до референтних, вважаються терапевтично еквівалентними (взаємозамінними) і не потребують подальшого підтвердження еквівалентності шляхом проведення порівняльних досліджень при дотриманні вимог до виробництва та стандартів якості, встановлених чинним законодавством України та міжнародними нормами, за умов, що:
а) лікарські засоби для парентерального застосування (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово) у вигляді водних розчинів, які містять таку саму діючу речовину і в тій самій молярній концентрації, що і референтний препарат, і з такими самими або подібними допоміжними речовинами у порівнюваних з референтним препаратом концентраціях. Деякі допоміжні речовини (зокрема буферні розчини, консерванти, антиоксиданти) можуть відрізнятися за умови доведення у будь-який спосіб, що у даних концентраціях вони не впливають на безпеку та/або ефективність лікарського засобу;
б) лікарські засоби для орального застосування у формі розчинів (наприклад, сиропи, еліксири і настойки), які містять таку саму діючу речовину в тій самій молярній концентрації, що й референтний препарат, і містять, в основному, такі самі допоміжні речовини в порівнюваних концентраціях. Необхідно ретельно вивчити допоміжні речовини, про які відомо, що вони впливають на проходження шлунково-кишковим трактом (далі - ШКТ), проникність у ШКТ і, таким чином, на абсорбцію та/або стабільність діючої речовини у ШКТ;
в) лікарські засоби у формі порошків для приготування розчинів, якщо розчин відповідає вимогам підпунктів «а» або «б» цього пункту;
г) лікарські засоби, які є газами;
ґ) вушні або очні лікарські засоби, виготовлені у вигляді водних розчинів, які містять таку саму діючу речовину(и) в такій самій молярній концентрації(ях) і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат. Деякі допоміжні речовини (зокрема буферні розчини, консерванти, речовини, які коригують густину, або згущувачі) можуть відрізнятися за умови доведення у будь-який спосіб, що у даних концентраціях вони не впливають на безпеку та/або ефективність лікарського засобу;
д) лікарські засоби місцевої дії у вигляді водних розчинів, які містять таку саму діючу речовину(и) в такій самій молярній концентрації(ях) і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат;
е) лікарські засоби, які є водними розчинами у формі інгаляційно-розпилюваних небулайзером препаратів, або назальні спреї, що застосовуються за допомогою практично однакових пристроїв і які містять таку саму діючу речовину(и) в такій самій молярній концентрації(ях) і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат. Деякі допоміжні речовини можуть відрізнятися за умови доведення у будь-який спосіб, що у даних концентраціях вони не впливають на безпеку та/або ефективність лікарського засобу;
є) лікарські засоби системної дії у вигляді водних розчинів для ректального або вагінального застосування, які містять таку саму діючу(і) речовину(и) в такій самій молярній концентрації і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат. Деякі допоміжні речовини можуть відрізнятися за умови доведення у будь-який спосіб, що у даних концентраціях вони не впливають на безпеку та/або ефективність лікарського засобу.
4.2.2. Для випадків, наведених у підпунктах «б», «в», «ґ», «д», «е» та «є» підпункту 4.2.1 цього пункту, у разі відмінностей у складі допоміжних речовин заявник має довести, що при їх використанні не передбачається вплив на безпеку та/або ефективність лікарського засобу.
У випадку, коли заявник не може надати таку інформацію і не має доступу до відповідних даних, він повинен провести відповідні дослідження для доказу відсутності впливу різних допоміжних речовин або допоміжних пристроїв на безпеку та/або ефективність лікарського засобу.
4.3. Необхідність проведення дослідження еквівалентності in vivo:
Доведення еквівалентності in vivo потрібне у випадку, коли існує ризик того, що можливі відмінності у біодоступності можуть призвести до терапевтичної нееквівалентності генеричного лікарського засобу до референтного, наприклад, для:
а) лікарських засобів системної дії для орального застосування з негайним вивільненням, якщо до них застосовані один або декілька таких критеріїв:
застосування лікарського засобу для невідкладної допомоги;
вузький спектр терапевтичної дії (межа ефективність/безпека), крутий нахил кривої доза - відклик;
документально підтверджені проблеми щодо біодоступності або біонееквівалентності, які пов'язані з діючою речовиною або її формами (що не мають відношення до розчинення);
дані стосовно того, що на біоеквівалентність можуть впливати поліморфізм діючої речовини, допоміжні речовини та/або технологічні процеси;
б) лікарських засобів системної дії, що не призначені для орального або парентерального застосування (таких, як трансдермальні пластирі, супозиторії, нікотинові жувальні гумки, гелі тестостерону та трансдермальні контрацептиви);
в) лікарських засобів системної дії з модифікованим вивільненням;
г) лікарських засобів системної дії з фіксованою комбінацією, у яких як мінімум для однієї діючої речовини потрібно проведення дослідження in vivo;
ґ) лікарських засобів несистемної дії, зокрема для орального, назального, офтальмологічного, дерматологічного, ректального або вагінального застосування, без системної абсорбції, що не є розчинами. У такому разі еквівалентність доводять шляхом проведення, наприклад, порівняльних клінічних або фармакодинамічних, дерматофармакокінетичних досліджень та/або досліджень in vitro;
д) лікарських засобів, що містять відмінні від референтного: ефір, складний ефір, ізомер, рацемат, комплекси або продукти дериватизації діючої речовини, оскільки ці відмінності можуть спричинити різну біодоступність.
4.4. Умови проведення процедури біовейвер:
Застосування процедури біовейвер для доведення еквівалентності генеричних лікарських засобів обмежується швидкорозчинними діючими речовинами з відомою абсорбцією у людини, які не мають вузького терапевтичного індексу та критичного застосування.
Біовейвер може застосовуватися для лікарських засобів у твердих дозованих формах системної дії з негайним вивільненням для орального застосування. Процедура біовейвер не застосовується для сублінгвальних, букальних лікарських засобів і препаратів з модифікованим вивільненням. Для лікарських засобів, диспергованих у ротовій порожнині, підхід біовейвера на підставі БСК може застосовуватися лише тоді, коли абсорбція в ротовій порожнині може бути виключена.
4.4.1. Загальні вимоги:
Біовейвер на підставі БСК застосовується до лікарських засобів з негайним вивільненням, якщо:
було доведено, що діюча речовина проявляє високу розчинність і повну абсорбцію/високий ступінь проникнення (I клас за БСК);
лікарський засіб належить до дуже швидкорозчинних (>85% діючої речовини переходить у розчин за 15 хвилин) або швидкорозчинних (85% за 30 хвилин);
допоміжні речовини, які можуть вплинути на біодоступність, є якісно і кількісно подібними. В основному використання подібних допоміжних речовин у схожих кількостях є переважним
або:
було доведено, що діюча речовина проявляє високу розчинність і обмежену абсорбцію/низький ступінь проникнення (III клас за БСК);
лікарський засіб належить до дуже швидкорозчинних (>85% діючої речовини переходить у розчин за 15 хвилин);
допоміжні речовини, які можуть вплинути на біодоступність, є якісно і кількісно подібними, й інші допоміжні речовини є якісно подібними і кількісно дуже схожими.
В основному ризики невідповідного рішення щодо можливості проведення процедури біовейвер мають бути критичніше розглянуті для лікарських засобів, діюча речовина яких відноситься до ІІІ класу за БСК (наприклад, абсорбція, специфічна для певної ділянки, ризик взаємодії транспортних білків у ділянці абсорбції, склад допоміжних речовин і терапевтичні ризики).
4.4.2. Діюча речовина:
Процедура біовейвер застосовується тільки у випадках, коли діюча речовина у досліджуваному та референтному лікарських засобах є тією самою. У випадку використання діючої речовини у вигляді різних солей процедура біовейвер можлива, якщо діюча речовина відноситься до І класу за БСК.
Біовейвер не застосовується, якщо досліджуваний і референтний лікарські засоби містять різни ефіри, складні ефіри, ізомери, рацемати, комплекси або продукти дериватизації діючої речовини, оскільки означені відмінності можуть призвести до різної біодоступності, яка не може бути встановлена на підставі досліджень на основі БСК та результатів порівняльних досліджень in vitro з використанням тесту «Розчинення».
4.4.3. Розчинність:
Необхідно визначити та розглянути профіль рН-залежної розчинності діючої речовини. Діюча речовина вважається високорозчинною, якщо найвища одноразова доза повністю розчиняється в 250 мл або в меншому об'ємі кожного з трьох буферних розчинів із значенням рН в межах 1-6,8. Встановлення рівноважної розчинності необхідно проводити у трьох буферних розчинах при рекомендованих значеннях рН 1,2; 4,5 та 6,8, температурі (37±1) ° С, та додатково враховуючи рК a , якщо її величина знаходиться у вищезазначеному діапазоні рН, де рК a - константа іонізації діючої речовини. Повторні дослідження при кожному значенні рН можуть бути необхідними для досягнення чіткої класифікації розчинності діючої речовини (наприклад, методом струшування колби або іншим обґрунтованим методом). Рекомендується вивчення розчинності діючої речовини проводити в трьох повторах при кожному із вибраних значень рН для кожного заявленого виробника діючої речовини. Значення рН кожного буферного розчину необхідно перевіряти до та після експерименту.
4.4.4. Всмоктування/абсорбція:
Демонстрація повної абсорбції у людини є переважною для проведення процедури біовейвер. З цією метою вважається, що повна абсорбція має бути встановлена, якщо вимірюваний рівень абсорбції складає більше 85 %. Повна абсорбція в основному пов'язана з високою проникністю. Повна абсорбція препарату має бути обґрунтована на підставі досліджень у людини.
Для вивчення ступеня абсорбції можуть використовуватися дані досліджень абсолютної біодоступності або визначення масобалансу.
Якщо дані з встановлення масобалансу використовуються для підтвердження повної абсорбції, повинна бути гарантія, що метаболіти, які враховуються при визначенні абсорбованої фракції, формуються після абсорбції.
Дослідження проникності in vitro (in vivo або in situ кишкова перфузія з використанням моделей тварин; in vitro проникнення крізь ізольовані тканини тварин або моношар культури епітеліальних клітин) можуть також вважатися підтверджуючими для даних in vivo.
4.4.5. Готовий лікарський засіб:
Вивчення кінетики вивільнення діючої речовини генеричного та референтного лікарських засобів проводять у порівнянні з референтним препаратом за таких умов:
прилади - прилад із кошиком (100 об/хв) або прилад із лопаттю (50 об/хв);
об'єм середовища розчинення - 900 мл або менше, але не менше 500 мл;
температура середовища розчинення - (37±0,5)°С;
кількість досліджуваних зразків - 12 для досліджуваного лікарського засобу і 12 для референтного лікарського засобу;
точки контролю - не менше 3 точок (не враховуючи нульову), а саме: через 10 хв., 15 хв., 20 хв., 30 хв. та 45 хв., причому точка 15 хв. є визначальною;
відносне стандартне відхилення середнього результату або коефіцієнт варіації будь-якого лікарського засобу повинен бути менше 20% для першої точки і менше 10% від другої до останньої точки контролю;
середовища розчинення (буферні розчини): рН 1,0-1,2 (зазвичай 0,1N HCl або штучний шлунковий сік без ферментів), рН 4,5 і рН 6,8 (або штучна кишкова рідина без ферментів); (рН повинен гарантуватися впродовж всього дослідження; рекомендуються буферні розчини, описані у Державній фармакопеї України або Європейській фармакопеї); інші умови: відсутність поверхнево-активних речовин; у випадку желатинових капсул або таблеток з желатиновим покриттям може допускатися використання ферментів.
Необхідно надати результати порівняльних досліджень in vitro, що включають протокол випробовування та умови їх проведення, індивідуальні і середні результати та відповідну підсумкову статистику.
4.4.6. Оцінка результатів розчинення in vitro:
Лікарські засоби вважаються дуже швидкорозчинними, якщо не менше 85% від зазначеної у маркуванні кількості діючої речовини переходить у розчин за 15 хвилин або менше. У тому випадку, якщо це доведено для генеричного і референтного лікарських засобів, їх подібність може бути прийнята без будь-якого математичного обчислення.
Лікарські засоби вважаються швидкорозчинними, якщо не менше 85% від зазначеної у маркуванні кількості діючої речовини переходить у розчин за 30 хвилин.
Відсутність відповідних відмінностей (схожість) має бути продемонстрована у випадках, якщо потрібно більше 15 хвилин, але не більше 30 хвилин для досягнення майже повного розчинення (принаймні 85% від зазначеної у маркуванні кількості діючої речовини). Фактор подібності або інші відповідні тести повинні використовуватися для демонстрації профілю подібності досліджуваного та референтного лікарських засобів.
4.4.7. Допоміжні речовини:
Для лікарських засобів І класу за БСК рекомендується використовувати схожу кількість тих самих допоміжних речовин у складі генеричного лікарського засобу, як і у складі референтного лікарського засобу.
Якщо біовейвер застосовується до діючих речовин III класу за БСК, допоміжні речовини досліджуваного та референтного лікарських засобів мають бути якісно однаковими і кількісно дуже схожими, щоб виключити різні ефекти на мембранні білки-транспортери.
Допоміжні речовини, які можуть впливати на біодоступність (наприклад, сорбітол, манітол, натрію додецилсульфат або інші поверхнево-активні речовини), мають бути якісно і кількісно однаковими у досліджуваному та референтному лікарських засобах.
4.5. Загальні аспекти проведення тесту «Розчинення»:
Повинно бути достатньо точок відбору зразків для отримання значущих профілів розчинення, принаймні через кожні 15 хвилин. Рекомендується проводити частіший відбір зразків під час періоду найбільшої зміни в профілі розчинення. Для швидкорозчинних лікарських засобів, якщо повне розчинення відбувається протягом 30 хвилин, може бути необхідний відповідний профіль шляхом відбору зразків через кожні 5-10 хвилин.
Якщо більше ніж 85% лікарського засобу розчиняється протягом 15 хвилин, профілі розчинення можуть прийматися як подібні без подальшої математичної оцінки.
У разі якщо не менше 85% діючої речовини не переходить у розчин за 15 хвилин, а переходить у розчин за 30 хвилин, то потрібні принаймні три точки відбору зразків: перша точка відбору - до 15 хвилин, друга - 15 хвилин і третя, - коли вивільнення досягає близько 85%.
Для лікарських засобів з модифікованим вивільненням необхідно дотримуватися таких вимог:
профілі розчинення лікарських форм з відтермінованим вивільненням мають бути подібними в точках контролю, що відповідають механізму їх розчинення, тобто при рН=1,2 (протягом 2 год.) і при рН=6,8;
профілі розчинення форм з пролонгованим вивільненням мають бути подібними у трьох середовищах розчинення у точках контролю, які відповідають швидкості їх розчинення, наприклад, через 1 год., 2 год., 4 год., 6 год., 8 год. і 16 год.
Фактор подібності f 2 обчислюють за формулою:
[ image ],
де
f 2
-
фактор подібності,
n
-
кількість точок контролю,
R (t)
-
середнє значення кількості діючої речовини, що перейшла у розчин при кожній зазначеній точці контролю референтного препарату (у відсотках до значення, вказаного на упаковці),
T (t)
-
середнє значення кількості діючої речовини, що перейшла у розчин при кожній зазначений точці контролю досліджуваного препарату (у відсотках до значення, вказаного на упаковці).
Для референтного та генеричного лікарських засобів має визначатися кількість діючої речовини у відсотках від вказаного на етикетці.
Оцінка фактора подібності ґрунтується на таких умовах:
не менше трьох точок контролю (не враховуючи нульову);
точки контролю для досліджуваного і референтного лікарських засобів повинні збігатися;
кількість досліджуваних зразків - 12 повторюваностей для досліджуваного лікарського засобу і 12 - для референтного;
після розчинення 85% діючої речовини з референтного лікарського засобу до уваги беруться значення тільки в одній точці контролю;
відносне стандартне відхилення середнього значення для кожного з лікарських засобів має бути менше 20 % у першій точці контролю і не більше 10%, починаючи з другої і до останньої точки контролю.
Профілі розчинення вважаються подібними, якщо фактор подібності f 2 ≥ 50.
Необхідно надати задокументовані результати порівняльних досліджень in vitro, включаючи протокол випробовування, інформацію про досліджувану і референтну серії лікарських засобів, докладні дані щодо умов проведених випробувань, індивідуальні і середні результати та відповідну підсумкову статистику.
5. Додаткові випробування щодо підтвердження якості лікарського засобу та відтворюваності методів контролю проводяться відповідно до специфікації та методів контролю, наданих у матеріалах реєстраційного досьє.
5.1. Додаткові випробування щодо підтвердження якості лікарського засобу не проводяться у таких випадках:
після проведення клінічних випробувань (дослідження еквівалентності) за умови, що контроль якості вже проводився на досліджуваному лікарському засобі і специфікація, методи контролю якості та технологія виробництва лікарського засобу не зазнали змін;
при реєстрації додаткових доз лікарського засобу до вже зареєстрованого дозування за умови, що склад дозувань - пропорційноподібний, виробництво лікарського засобу відбувається на одному й тому самому обладнанні в умовах, передбачених ліцензією на виробництво цього лікарського засобу, проведено дослідження та надано звіт з валідації методів контролю та технологічного процесу щодо запропонованого додаткового дозування;
при одночасній реєстрації декількох дозувань лікарського засобу випробування з якості проводять лише для одного з дозувань за умови, що склад дозувань - пропорційноподібний, виробництво лікарського засобу відбувається на одному й тому самому обладнанні в умовах, передбачених ліцензією на виробництво цього лікарського засобу;
лікарський засіб має високу вартість (еквівалентну 500 і більше євро), при цьому постачання в Україну відбувається в обмежених об’ємах. У такому випадку контроль за показниками якості проводиться за процедурою «Lot Release» (шляхом експертизи матеріалів контролю якості серії лікарського засобу (протоколи контролю якості серії, аналітичні звіти), наданих виробником) (далі - «Lot Release»);
якщо для проведення випробування за окремими показниками якості (наприклад, «Стерильність», «Мікробіологічна чистота» тощо) необхідна велика кількість зразків, а вартість одного зразка - еквівалентна 100 і більше євро. У такому випадку контроль за цими показниками якості проводиться за процедурою «Lot Release»;
якщо для проведення випробування за окремими показниками якості у жодній з уповноважених лабораторій відсутнє необхідне обладнання для проведення контролю за такими показниками. У такому випадку контроль за цими показниками якості проводиться за процедурою «Lot Release»;
якщо лікарський засіб є лікарським засобом обмеженого застосування (препарат-сирота). У такому випадку контроль за показниками якості проводиться за процедурою «Lot Release»;
при реєстрації лікарського засобу під іншою назвою. У такому випадку до матеріалів реєстраційного досьє долучають результати лабораторного контролю якості, проведеного при реєстрації цього лікарського засобу з попередньою назвою;
при перереєстрації лікарського засобу, якщо протягом дії його реєстраційного посвідчення специфікація та методи контролю якості лікарського засобу не змінювались і заявником не вносились та не вносяться зміни до матеріалів реєстраційного досьє у частині, що стосується специфікації та методів контролю якості лікарського засобу;
при реєстрації (перереєстрації) АФІ або діючих речовин;
для лікарських засобів, виготовлених з лікарського засобу у формі in bulk шляхом фасування (пакування)/маркування, за умови, що для лікарського засобу у формі in bulk було проведено передреєстраційний контроль якості. У такому випадку до матеріалів реєстраційного досьє долучаються результати лабораторного контролю якості лікарського засобу у формі in bulk;
при внесенні змін до інструкції для медичного застосування лікарського засобу (зміни терапевтичних показань, дозуючого пристрою тощо);
при реєстрації лікарського засобу за процедурою «заява інформованої згоди» за умови наявності на ринку України власника реєстраційного посвідчення зареєстрованого раніше лікарського засобу. У такому випадку до матеріалів реєстраційного досьє долучаються результати лабораторного контролю якості зареєстрованого раніше лікарського засобу.
5.2. Додаткові випробування з контролю активності антибіотиків не проводяться у таких випадках:
у матеріалах реєстраційного досьє наведено власні дослідження in vitro з контролю активності антибіотиків;
у матеріалах реєстраційного досьє представлено доказ терапевтичної еквівалентності лікарського засобу шляхом проведення клінічних випробувань.
5.3. При реєстрації та перереєстрації медичного імунобіологічного препарату проводиться контроль однієї серії цього препарату на відповідність вимогам МКЯ.
6. Звіти щодо проведених додаткових випробувань заявник надає до Центру для проведення спеціалізованої експертизи.
XXI. Порядок видачі реєстраційного посвідчення (вкладки до реєстраційного посвідчення) на лікарський засіб
1. У разі складання Центром умотивованих висновків щодо ефективності, безпеки та якості, Центр протягом 10 робочих днів готує та надає заявнику для редакційного узгодження проекти таких документів:
при державній реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу: реєстраційне посвідчення, інструкції для медичного застосування лікарського засобу та короткої характеристики лікарського засобу (за її наявності), МКЯ, що містить маркування первинної, вторинної (за наявності) упаковок лікарського засобу;
при внесенні змін до матеріалів реєстраційного досьє протягом дії реєстраційного посвідчення на лікарській засіб: вкладки до реєстраційного посвідчення, змін та оновленої редакції інструкції для медичного застосування лікарського засобу та короткої характеристики лікарського засобу, структуру якої наведено у додатку 14 до цього Порядку (за її наявності), змін та оновленої редакції МКЯ, що містить маркування первинної, вторинної (за наявності) упаковок лікарського засобу.
Інформація про видачу заявнику для редакційного узгодження проектів документів вноситься до електронної бази даних.
Якщо заявник не узгоджує редакцію проектів документів протягом 15 календарних днів, Центр передає ці документи до МОЗ.
Час, необхідний для узгодження заявником редакції документів, не входить до строку проведення експертизи матеріалів реєстраційного досьє.
2. Протягом 3 робочих днів після прийняття МОЗ рішення про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу або про внесення змін до матеріалів реєстраційного досьє протягом дії реєстраційного посвідчення Центр повідомляє заявника про прийняте рішення та передає узгоджені із заявником реєстраційні посвідчення або вкладки до реєстраційних посвідчень у МОЗ для їх засвідчення підписом керівника відповідального структурного підрозділу МОЗ.
3. Реєстраційне посвідчення (вкладка до реєстраційного посвідчення) протягом трьох робочих днів з дати отримання підписується керівником відповідального структурного підрозділу МОЗ та засвідчується печаткою. Оформлені реєстраційні посвідчення (вкладка до реєстраційного посвідчення) разом із затвердженими МОЗ реєстраційними документами (інструкцією для медичного застосування лікарського засобу або змінами до неї; короткою характеристикою лікарського засобу (за наявності - на бажання заявника); фармакопейною статтею або МКЯ чи змінами до них, що містять маркування первинної, вторинної (за наявності) упаковок на лікарський засіб) передаються для видачі заявнику за принципом «єдиного вікна».
4. Реєстраційне посвідчення із зазначенням строку, протягом якого дозволяється застосування лікарського засобу в Україні (вкладка до реєстраційного посвідчення), видається МОЗ у міру звернення заявників за наявності доручення від заявника на отримання зазначених документів.
XXII. Порядок розрахунків
1. Оплаті підлягають попередня експертиза та спеціалізована експертиза матеріалів реєстраційного досьє для державної реєстрації (перереєстрації), внесення змін до матеріалів реєстраційного досьє протягом дії реєстраційного посвідчення лікарського засобу, додаткові вивчення (випробування).
2. Оплата вищезазначених робіт проводиться відповідно до умов укладеного договору між заявником та Центром або між заявником та закладом охорони здоров’я/установою, що проводить такі вивчення (випробування).
XХIІІ. Захист конфіденційної інформації
1. Під час проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення Центр зобов'язаний забезпечити захист конфіденційної реєстраційної інформації від розголошення і недобросовісного комерційного використання.
2. Не допускається ознайомлення третіх осіб з конфіденційною реєстраційною інформацією, зняття копій з таких матеріалів на паперових, електронних або інших носіях без письмової згоди власника такої інформації чи в інших випадках, встановлених чинним законодавством.
3. Обіг документів, що містять конфіденційну реєстраційну інформацію, здійснюється в Центрі.
4. Не допускаються до роботи з документами, що містять конфіденційну реєстраційну інформацію, особи, які можуть мати конфлікт інтересів із заявником.
Начальник Управління
лікарських засобів
та медичної продукції
МОЗ України
Л.В. Коношевич
Додаток 1
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
ЗАЯВА
про державну реєстрацію лікарського засобу
Додаток 2
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
ЗАЯВА
про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу
Додаток 3
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
ЗАЯВА
про державну реєстрацію (перереєстрацію) АФІ або діючої речовини
Додаток 4
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
ЗАЯВА
про державну перереєстрацію лікарського засобу
Додаток 5
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
СТРУКТУРА
реєстраційного досьє
(формат загального технічного документа)
Повне реєстраційне досьє складається з п'яти Модулів:
Модуль 1. Адміністративна інформація
1.1. Зміст.
1.2. Форма заяви.
1.3. Коротка характеристика лікарського засобу, маркування та інструкція для медичного застосування:
1.3.1. Копія короткої характеристики лікарського засобу/інструкції про застосування лікарського засобу (інструкції для медичного застосування), затвердженої відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника або інших країн, регуляторні органи яких керуються високими стандартами до якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ.
1.3.2. Маркування.
1.3.3. Інструкція для медичного застосування (на паперовому та електронному носіях).
1.3.4. Коротка характеристика лікарського засобу.
1.4. Інформація про незалежних експертів:
1.4.1. Інформація про експерта з якості.
1.4.2. Інформація про експерта з доклінічних даних.
1.4.3. Інформація про експерта з клінічних даних.
1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заяв.
Додаток до Модуля 1. Оцінка небезпеки для довкілля.
Модуль 2. Резюме загального технічного документа
2.1. Зміст Модулів 2 - 5.
2.2. Вступ.
2.3. Загальне резюме з якості.
2.4. Огляд доклінічних даних.
2.5. Огляд клінічних даних.
2.6. Резюме доклінічних даних:
2.6.1. Резюме фармакологічних даних у текстовому форматі.
2.6.2. Резюме фармакологічних даних у вигляді таблиць.
2.6.3. Резюме фармакокінетичних даних у текстовому форматі.
2.6.4. Резюме фармакокінетичних даних у вигляді таблиць.
2.6.5. Резюме токсикологічних даних у текстовому форматі.
2.6.6. Резюме токсикологічних даних у вигляді таблиць.
2.7. Резюме клінічних даних:
2.7.1. Резюме біофармацевтичних досліджень та пов'язаних з ними аналітичних методів.
2.7.2. Резюме досліджень з клінічної фармакології.
2.7.3. Резюме з клінічної ефективності.
2.7.4. Резюме з клінічної безпеки.
2.7.5. Посилання на джерела літератури.
2.7.6. Короткі огляди індивідуальних досліджень.
Модуль 3. Якість.
Хімічна, фармацевтична та біологічна інформація про лікарські засоби, що містять хімічні та/або біологічні діючі речовини
3.1. Зміст.
3.2. Основні дані.
3.2.S. Діюча(і) речовина(и).
3.2.S.1. Загальна інформація:
3.2.S.1.1. Назва.
3.2.S.1.2. Структура.
3.2.S.1.3. Загальні властивості.
3.2.S.2. Процес виробництва діючої(их) речовини(н):
3.2.S.2.1. Виробник(и).
3.2.S.2.2. Опис виробничого процесу та його контролю.
3.2.S.2.3. Контроль матеріалів.
3.2.S.2.4. Контроль критичних стадій і проміжної продукції.
3.2.S.2.5. Валідація процесу та/або його оцінка.
3.2.S.2.6. Розробка виробничого процесу.
3.2.S.3. Опис характеристик діючої(их) речовини(н):
3.2.S.3.1. Доказ структури та інші характеристики.
3.2.S.3.2. Домішки.
3.2.S.4. Контроль діючої(их) речовини(н):
3.2.S.4.1. Специфікація.
3.2.S.4.2. Аналітичні методики.
3.2.S.4.3. Валідація аналітичних методик.
3.2.S.4.4. Аналізи серій.
3.2.S.4.5. Обґрунтування специфікації.
3.2.S.5. Стандартні зразки або препарати.
3.2.S.6. Система упаковка/укупорка.
3.2.S.7. Стабільність:
3.2.S.7.1. Резюме щодо стабільності та висновки.
3.2.S.7.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.
3.2.S.7.3. Дані про стабільність.
3.2.P. Готовий лікарський засіб:
3.2.P.1. Опис і склад лікарського засобу.
3.2.P.2. Фармацевтична розробка:
3.2.P.2.1. Компоненти лікарського засобу.
3.2.P.2.1.1. Діюча(і) речовина(и).
3.2.P.2.1.2. Допоміжні речовини.
3.2.P.2.2. Лікарський засіб.
3.2.P.2.2.1. Розробка складу.
3.2.P.2.2.2. Надлишки.
3.2.P.2.2.3. Фізико-хімічні та біологічні властивості.
3.2.P.2.3. Розробка виробничого процесу.
3.2.P.2.4. Система упаковка/укупорка.
3.2.P.2.5. Мікробіологічні характеристики.
3.2.P.2.6. Сумісність.
3.2.P.3. Процес виробництва лікарського засобу:
3.2.P.3.1. Виробник(и).
3.2.P.3.2. Склад на серію.
3.2.P.3.3. Опис виробничого процесу та контролю процесу.
3.2.P.3.4. Контроль критичних стадій і проміжної продукції.
3.2.P.3.5. Валідація процесу та/або його оцінка.
3.2.P.4. Контроль допоміжних речовин:
3.2.P.4.1. Специфікації.
3.2.P.4.2. Аналітичні методики.
3.2.P.4.3. Валідація аналітичних методик.
3.2.P.4.4. Обґрунтування специфікацій.
3.2.P.4.5. Допоміжні речовини людського або тваринного походження.
3.2.P.4.6. Нові допоміжні речовини.
3.2.P.5. Контроль лікарського засобу:
3.2.P.5.1. Специфікація(ї).
3.2.P.5.2. Аналітичні методики.
3.2.P.5.3. Валідація аналітичних методик.
3.2.P.5.4. Аналізи серій.
3.2.P.5.5. Характеристика домішок.
3.2.P.5.6. Обґрунтування специфікації(й).
3.2.P.6. Стандартні зразки та препарати.
3.2.P.7. Система упаковка/укупорка.
3.2.P.8. Стабільність:
3.2.P.8.1. Резюме щодо стабільності та висновки.
3.2.P.8.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.
3.2.P.8.3. Дані про стабільність.
Додаток - інформація щодо:
Приміщення та обладнання.
Оцінка безпеки щодо сторонніх агентів.
Нові допоміжні речовини.
Додаткова інформація.
3.3. Посилання на джерела літератури.
Модуль 4. Звіти про доклінічні дослідження
4.1. Зміст.
4.2. Звіти про дослідження.
4.2.1. Фармакологія:
4.2.1.1. Первинна фармакодинаміка.
4.2.1.2. Вторинна фармакодинаміка.
4.2.1.3. Фармакологія безпеки.
4.2.1.4. Фармакодинамічні взаємодії.
4.2.2. Фармакокінетика:
4.2.2.1. Аналітичні методи та звіти щодо їх валідації.
4.2.2.2. Усмоктування.
4.2.2.3. Розподіл.
4.2.2.4. Метаболізм.
4.2.2.5. Виведення.
4.2.2.6. Фармакокінетичні взаємодії (доклінічні).
4.2.2.7. Інші фармакокінетичні дослідження.
4.2.3. Токсикологія:
4.2.3.1. Токсичність при одноразовому введенні.
4.2.3.2. Токсичність при повторних введеннях.
4.2.3.3. Генотоксичність.
4.2.3.4. Канцерогенність.
4.2.3.5. Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства.
4.2.3.6. Місцева переносимість.
4.2.3.7. Додаткові дослідження токсичності.
4.3. Посилання на джерела літератури.
Модуль 5. Звіти про клінічні випробування
5.1. Зміст.
5.2. Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць.
5.3. Звіти про клінічні випробування:
5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження.
5.3.2. Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження.
5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини.
5.3.4. Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини.
5.3.5. Звіти про дослідження ефективності та безпеки.
5.3.5.1. Звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо підтвердження заявлених показань для застосування.
5.3.5.2. Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження, звіти про аналізи даних за кількома дослідженнями і звіти про інші клінічні дослідження.
5.3.6. Звіти про післяреєстраційний досвід застосування.
5.3.7. Зразки індивідуальних реєстраційних форм та індивідуальні списки пацієнтів.
5.4. Посилання на джерела літератури.
Додаток 6
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
ПЕРЕЛІК
документів для проведення експертизи матеріалів реєстраційного досьє для державної реєстрації АФІ або діючої речовини
1. Адміністративні дані.
2. Зміст реєстраційного досьє.
3. Форма заяви.
4. Копія ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої АФІ або діючої речовини у країні виробника. Копія повинна бути засвідчена печаткою заявника/представника заявника в Україні.
5. Сертифікати якості на три промислові серії АФІ або діючої речовини або один сертифікат на одну промислову серію у супроводі зобов'язання надати сертифікати на дві інші серії, як тільки вони стануть доступними (усі сертифікати повинні подаватися за кожним заявленим місцем виробництва).
6. Пропозиції до маркування.
7. Загальна інформація.
8. Виробництво:
8.1. Виробник(и).
8.2. Опис виробничого процесу та його контролю.
8.3. Контроль матеріалів.
8.4. Контроль критичних стадій і проміжної продукції.
8.5. Валідація процесу та/або його оцінка.
9. Опис характеристик:
9.1. Доказ структури та інші характеристики.
9.2. Домішки.
10. Контроль:
10.1. Специфікація.
10.2. Аналітичні методики.
10.3. Валідація аналітичних методик.
10.4. Обґрунтування специфікації.
11. Система упаковки/укупорки.
12. Стабільність:
12.1. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності (за необхідності).
12.2. Дані про стабільність (за необхідності).
Для апробації методів аналізу якості АФІ або діючої речовини можуть бути запитані зразки, еталонні зразки АФІ або діючої речовини із сертифікатами якості на серію, включаючи дату виробництва, терміни та умови зберігання.
Додаток 7
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
ПЕРЕЛІК
документів для проведення експертизи матеріалів для державної перереєстрації лікарського засобу
1. Супровідний лист.
2. Повний зміст.
3. Заява про державну перереєстрацію лікарського засобу (додаток 4).
4. Інформація про уповноважених кваліфікованих осіб заявника в Україні для здійснення фармаконагляду.
5. Копія ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника.
6. Засвідчена копія документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам GMP, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог наказу Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2012 року № 1130 «Про затвердження Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики», зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665, або гарантійний лист заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи.
7. Копія реєстраційного(их) посвідчення(ь) в Україні разом із вкладками до реєстраційного(их) посвідчення(ь) та копія реєстраційного посвідчення або іншого дозвільного документа (Marketing Authorization, Сertificate of a Pharmaceutical Product, Free Sale Certificate тощо), виданого уповноваженим органом країни власника реєстраційного посвідчення (заявника) та/або виробника, або іншої країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, на ринку якої розміщено лікарський засіб, із зазначенням назви документа та назви компетентного органу, що його видав, дати видачі і сторінки, підписаної уповноваженою особою компетентного органу. Копія має бути засвідчена печаткою заявника/представника заявника в Україні. Зазначити перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстровано/перереєстровано.
8. Перелік одержаних за останні 5 років в Україні рекламацій на лікарський засіб (у хронологічному порядку) з докладним аналізом причин, що стали підставами для видачі рекламацій, та заходів, вжитих заявником для запобігання їх у майбутньому.
9. Перелік гарантій заявника та зобов'язань, наданих після реєстрації/перереєстрації (у хронологічному порядку) із зазначенням характеру, стану виконання, дати подання та дати, коли проблема була вирішена (рекомендації щодо післяреєстраційних досліджень, усунення будь-яких недоліків, що надавалися контролюючими та іншими органами тощо).
10. Оновлена коротка характеристика лікарського засобу/інструкція для медичного застосування лікарського засобу, затверджені в країні виробника/заявника; діючі в Україні інструкція для медичного застосування лікарського засобу та коротка характеристика лікарського засобу (за наявності); проект оновленої інструкції для медичного застосування лікарського засобу (на паперовому та електронному носіях).
11. Діючі в Україні методи контролю якості готового лікарського засобу, зміни до них (за наявності) та оновлені методи контролю якості готового лікарського засобу.
12. Діюча версія частини ІІ або Модуля 3 реєстраційного досьє (залежно від обраного заявником формату матеріалів реєстраційного досьє).
13. Звіт за результатами післяреєстраційного нагляду (регулярно оновлюваний звіт з безпеки) та/або узагальнюючий звіт.
14. Зведені дані виробника/заявника про стан безпеки медичного застосування лікарського засобу в Україні за період дії останнього реєстраційного посвідчення згідно з формою, передбаченою вимогами Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, затвердженого наказом МОЗ від 27 грудня 2006 року № 898, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 29 січня 2007 року за № 73/13340.
__________ Примітки:
1. При перереєстрації лікарських засобів у формі in bulk необхідно надавати документи, перелічені у пунктах 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12 цього додатка.
2. Для окремих груп медичних імунобіологічних препаратів зведені дані виробника/заявника про стан безпеки його медичного застосування в Україні за період дії останнього реєстраційного посвідчення містять: для вакцин та анатоксинів - дані моніторингу за побічною дією та про імунологічну, епідеміологічну ефективність; для алергену туберкульозного - дані щодо побічної дії та відсутності специфічної ефективності.
Додаток 8
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
ПЕРЕЛІК
документів для проведення експертизи матеріалів для державної перереєстрації традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами
1. Заява про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу згідно з додатком 2 до Порядку.
2. Інформація про уповноважених кваліфікованих осіб заявника для здійснення фармаконагляду в Україні.
3. Перелік одержаних за останні 5 років в Україні рекламацій на лікарський засіб (у хронологічному порядку) з докладним аналізом причин, що стали підставами для видачі рекламацій, та заходів, вжитих заявником для запобігання їм у майбутньому.
4. Копія ліцензії на виробництво (якщо згідно із законодавством країни виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника.
5. Засвідчена копія документа, що підтверджує відповідність виробництва лікарського засобу вимогам GMP, виданого Держлікслужбою відповідно до вимог наказу Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2012 року № 1130 «Про затвердження Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики», зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 21 січня 2013 року за № 133/22665, або гарантійний лист заявника щодо надання такого документа протягом строку проведення спеціалізованої експертизи.
6. Копія реєстраційного(их) посвідчення(ь) в Україні разом із вкладками до реєстраційного(их) посвідчення(ь) та копія реєстраційного посвідчення або іншого дозвільного документа (Marketing Authorization, Сertificate of a Pharmaceutical Product, Free Sale Certificate тощо), виданого уповноваженим органом країни власника реєстраційного посвідчення (заявника) та/або виробника, або іншої країни, регуляторний орган якої керується високими стандартами якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ, на ринку якої розміщено лікарський засіб, із зазначенням назви документа та назви компетентного органу, що його видав, дати видачі і сторінки, підписаної уповноваженою особою компетентного органу. Копія має бути засвідчена печаткою заявника/представника заявника в Україні. Зазначити перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстровано/перереєстровано.
7. Проект інструкції для медичного застосування лікарського засобу.
8. Діючі в Україні методи контролю якості готового лікарського засобу, зміни до них (за наявності) та оновлені методи контролю якості готового лікарського засобу.
9. Відомості про технологію виробництва (при перереєстрації традиційних лікарських засобів).
10. Лист-підтвердження стосовно того, що склад, виробництво та контроль лікарського засобу відповідають пропису, включеному до Переліку лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 11 червня 2009 року № 423.
Додаток 9
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
СТРУКТУРА
реєстраційного досьє
(у форматі чотирьох частин)
Повне реєстраційне досьє складається з чотирьох частин:
Частина I. Резюме досьє
I. A. Адміністративні дані.
Зміст реєстраційного досьє.
Форма заяви.
I. B. Коротка характеристика лікарського засобу, інструкція для медичного застосування лікарського засобу:
I. B. 1. Копія короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування, затвердженої відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника або інших країн, регуляторні органи яких застосовують високі стандарти до якості, що відповідають стандартам, рекомендованим ВООЗ.
I. B. 2. Пропозиції до маркування на упаковці (первинній та вторинній (за наявності)), інструкції для медичного застосування лікарського засобу (на паперовому та електронному носіях).
I. B. 3. Коротка характеристика лікарського засобу.
I. C. Звіти незалежних експертів:
I. C. 1. Звіт експерта щодо хімічної, фармацевтичної та біологічної документації.
I. C. 2. Звіт експерта щодо фармако-токсикологічної документації.
I. C. 3. Звіт експерта щодо клінічної документації.
Частина II. Хімічна, фармацевтична та біологічна документація
Зміст.
II. A. Склад:
II. A. 1. Склад лікарського засобу.
II. A. 2. Упаковка (короткий опис).
II. A. 3. Склад для клінічних випробувань.
II. A. 4. Фармацевтична розробка.
II. B. Метод виготовлення (відомості про технологію виробництва):
II. B. 1. Виробнича формула.
II. B. 2. Виробничий процес.
II. B. 3. Валідація процесу.
II. C. Методи контролю вихідних матеріалів*:
II. C. 1. Діюча речовина*:
II. C. 1.1. Специфікації та стандартні методики*.
II. C. 1.2. Наукові дані*:
II. C. 1.2.1. Номенклатура*.
II. C. 1.2.2. Опис*.
II. C. 1.2.3. Виробництво*.
II. C. 1.2.4. Контроль якості в процесі виробництва.
II. C. 1.2.5. Хімічна розробка.
II. C. 1.2.6. Домішки*.
II. C. 1.2.7. Аналіз серії*.
__________
* Мінімальний обсяг відомостей, які необхідно надавати у розділі II. C. 1.
II. C. 2. Допоміжні речовини (ексципієнти):
II. C. 2.1. Специфікації та встановлені методи контролю якості.
II. C. 2.2. Наукові дані.
II. C. 3. Пакувальний матеріал (внутрішня/зовнішня упаковка):
II. C. 3.1. Специфікації та встановлені методи контролю якості.
II. C. 3.2. Наукові дані.
II. D. Методи контролю якості проміжних продуктів (за необхідності).
II. E. Методи контролю якості готового лікарського засобу:
II. E. 1. Специфікації та встановлені методи контролю якості:
II. E. 1.1. Специфікації продукту та методи контролю якості в процесі виробництва, специфічні стандарти.
II. E. 1.2. Методи контролю якості:
II. E. 1.2.1. Методи для ідентифікації та кількісного визначення діючої речовини(н).
II. E. 1.2.2. Ідентифікація та визначення ексципієнта(ів).
II. E. 2. Наукові дані:
II. E. 2.1. Валідація аналітичних методів та коментарі, стандарти (робочі стандарти).
II. E. 2.2. Аналіз серії.
II. F. Стабільність:
II. F. 1. Методики визначення стабільності діючої речовини(н).
II. F. 2. Методики визначення стабільності готового лікарського засобу.
II. G. Біодоступність/біоеквівалентність.
Дайте посилання на відповідні розділи частини IV, якщо це необхідно.
II. H. Дані щодо вірогідної небезпеки для навколишнього середовища лікарських засобів, які містять генетично модифіковані мікроорганізми (ГМО).
II. Q. Інша інформація.
Частина III. Фармакологічна та токсикологічна документація
Зміст.
III. A. Токсичність при однократному введенні та введенні повторних доз:
III. A. 1. Дослідження токсичності при однократному введенні.
III. A. 2. Дослідження токсичності при повторних введеннях.
III. B. Репродуктивна функція (фертильність та загальна характеристика репродуктивної функції).
III. C. Дані щодо ембріотоксичності та тератогенності.
III. D. Мутагенний потенціал.
III. E. Канцерогенний потенціал.
III. F. Фармакодинаміка:
III. F.1. Фармакодинамічні ефекти відносно пропонованих показань.
III. F.2. Загальна фармакодинаміка.
III. F.3. Лікарські взаємодії.
III. G. Фармакокінетика:
III. G.1. Фармакокінетика при введенні однократної дози.
III. G.2. Фармакокінетика при повторних введеннях.
III. G.3. Розподіл в інтактних та вагітних тваринах.
III. G.4. Біотрансформація.
III. H. Місцева переносність.
III. Q. Інша інформація (дані щодо алергенності тощо).
III. R. Експертиза вірогідного ризику для навколишнього середовища/екотоксичність (не обумовлена ГМО).
Частина IV. Клінічна документація
Зміст.
IV. A. Клінічна фармакологія:
IV. A.1. Фармакодинаміка.
IV. A.2. Фармакокінетика.
IV. B. Клінічний досвід:
IV. B.1. Клінічні випробування.
IV. B.2. Післяреєстраційний досвід.
IV. B.3. Опубліковані та неопубліковані дані щодо клінічного досвіду.
IV. C. Надання результатів.
IV. D. Клінічна фармакологія.
IV. E. Біодоступність/біоеквівалентність.
IV. F. Клінічна ефективність та безпека.
IV. G. Матеріали реєстраційного досьє, які супроводжують заяву у виняткових випадках.
IV. H. Післяреєстраційний досвід.
IV. Q. Інша інформація.
Якщо окремі частини документації не включені до матеріалів реєстраційного досьє, то слід у відповідному місці зазначити причину під відповідним заголовком.
Для лікарських засобів тваринного походження у розділі II.C.1 має бути надана така додаткова інформація:
дані щодо виду, віку, раціону тварин, від яких отримано сировину;
дані про характер (категорію) тканини, з якої одержується сировина для виробництва лікарського засобу, з точки зору її небезпеки щодо вмісту пріонів;
технологічна схема обробки сировини із зазначенням екстрагентів, температурного режиму тощо;
методи контролю вихідної сировини, уключаючи методи виявлення пріонів у кінцевому продукті (за потреби).
Додаток 10
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
СТРУКТУРА
інструкції для медичного застосування лікарського засобу/лікарського засобу (медичного імунобіологічного препарату)
Назва лікарського засобу (укр.)
Англійською (за бажанням виробника)
Склад:
діюча(і) речовина(и): (МНН або в разі її відсутності скорочена хімічна назва)
склад на 1 одиницю лікарської форми;
допоміжні речовини:
Лікарська форма.
Основні фізико-хімічні властивості:
Фармакотерапевтична група. Код АТХ.
Фармакологічні властивості/Імунологічні і біологічні властивості
Фармакодинаміка.
Фармакокінетика.
Клінічні характеристики.
Показання.
Протипоказання.
Особливі заходи безпеки (за наявності).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Особливості застосування.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Діти.
Передозування.
Побічні реакції.
Термін придатності.
Умови зберігання.
Несумісність (за наявності).
Упаковка.
Категорія відпуску.
Виробник/заявник.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності/місцезнаходження заявника та/або представника заявника.
Дата останнього перегляду .
Додаток 11
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
МАТЕРІАЛИ
реєстраційного досьє, що подаються для експертизи при внесенні змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення
Додаток 12
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
ЗАЯВА
про внесення змін до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб (у тому числі медичний імунобіологічний препарат)
Додаток 13
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
ЗМІНИ ВНЕСЕНО
Наказ Міністерства
охорони здоров’я України
_____________ № _________
Заявник, країна:
Виробник, країна:
ЗМІНИ
до інструкції для медичного застосування лікарського засобу/лікарського засобу (медичного імунобіологічного препарату)
НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ
лікарська форма, дозування, упаковка
Попередня редакція
Нова редакція
Розділ «…»
Розділ «…»
Уповноважена особа,
що виступає від імені заявника
Печатка, підпис
Додаток 14
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
СТРУКТУРА
короткої характеристики лікарського засобу/лікарського засобу (медичного імунобіологічного препарату)
1. Назва лікарського засобу, дозування, лікарська форма.
2. Якісний і кількісний склад.
3. Лікарська форма.
4. Клінічна інформація:
4.1. Терапевтичні показання.
4.2. Дози та спосіб застосування.
4.3. Діти.
4.4. Протипоказання.
4.5. Особливі застереження та запобіжні заходи при застосуванні.
4.6. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
4.7. Застосування під час вагітності та годування груддю.
4.8. Вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами.
4.9. Побічні реакції.
4.10. Передозування.
5. Фармакологічні властивості. Фармакотерапевтична група. Код АТХ:
5.1. Фармакодинамічні властивості.
5.2. Фармакокінетичні властивості.
5.3. Доклінічні дані з безпеки.
6. Фармацевтична інформація:
6.1. Допоміжні речовини.
6.2. Основні випадки несумісності.
6.3. Термін придатності.
6.4. Особливі запобіжні заходи при зберіганні.
6.5. Тип та вміст первинної упаковки.
6.6. Спеціальні заходи безпеки при поводженні з невикористаним лікарським засобом або відходами лікарського засобу (у разі необхідності).
7. Власник реєстраційного посвідчення.
Виробник лікарського засобу.
8. Номер реєстраційного посвідчення.
9. Дата першої реєстрації лікарського засобу.
10. Дата останнього перегляду.
Додаток 15
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
Генеральному директору
Державного експертного центру МОЗ
_____________________________________
ЛИСТ
Заявник (представник заявника) ___________________, в особі ___________________,
(найменування) (прізвище та ініціали)
гарантує, що при наданні на державну реєстрацію такого лікарського засобу:
____________________________________________________________________________,
(назва лікарського засобу із зазначенням лікарської форми)
на який надаються матеріали реєстраційного досьє, мною додержано вимоги частини чотирнадцятої статті 9 Закону України «Про лікарські засоби», а саме: права третьої сторони, захищені патентом або передані за ліцензією, не порушуються у зв'язку із реєстрацією вказаного лікарського засобу.
Мені відомо, що у державній реєстрації даного лікарського засобу може бути відмовлено у разі, коли внаслідок такої реєстрації будуть порушені захищені патентом чинні майнові права інтелектуальної власності, у тому числі при виробництві, використанні, продажу лікарських засобів.
Дата
-----------------------------
_________________
(прізвище та ініціали)
М. П.
Додаток 16
до Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські
засоби, що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
ПЕРЕЛІК
допоміжних речовин, які мають бути обов'язково зазначені на упаковці, та інформація щодо впливу цих речовин залежно від шляху введення та вмісту допоміжної речовини, що має бути наведена в інструкції для медичного застосування лікарського засобу