Цю Директиву адресовано державам-членам.
ДОДАТОК I
ХІМІЧНІ, ФАРМАЦЕВТИЧНІ ТА АНАЛІТИЧНІ СТАНДАРТИ, ДОСЛІДЖЕННЯ БЕЗПЕЧНОСТІ ТА ВИПРОБУВАННЯ НА НАЯВНІСТЬ ЗАЛИШКІВ, ДОКЛІНІЧНІ ТА КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ, ЩО СТОСУЮТЬСЯ ТЕСТУВАННЯ ВЕТЕРИНАРНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
ЗМІСТ
ВСТУП ТА ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ
ВИМОГИ ДО ВЕТЕРИНАРНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ОКРІМ ІМУНОЛОГІЧНИХ ВЕТЕРИНАРНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
ЧАСТИНА 1:
СТИСЛИЙ ВИКЛАД ТЕХНІЧНОГО ДОСЬЄ
A.
АДМІНІСТРАТИВНА ІНФОРМАЦІЯ
B.
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ, МАРКОВАННЯ ТА ЛИСТІВКА- ВКЛАДКА
C.
ДЕТАЛЬНІ КРИТИЧНІ РЕЗЮМЕ
ЧАСТИНА 2:
ФАРМАЦЕВТИЧНА (ФІЗИКО-ХІМІЧНА, БІОЛОГІЧНА ЧИ МІКРОБІОЛОГІЧНА ІНФОРМАЦІЯ (ЯКІСТЬ))
Основні принципи й вимоги
A.
ЯКІСНІ ТА КІЛЬКІСНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ КОМПОНЕНТІВ
1.
Якісні характеристики
2.
Загальноприйнята термінологія
3.
Кількісні характеристики
4.
Фармацевтична розробка
B.
ОПИС МЕТОДУ ВИРОБНИЦТВА
C.
КОНТРОЛЬ ВИХІДНИХ МАТЕРІАЛІВ
1.
Загальні вимоги
1.1.
Діючі речовини
1.1.1.
Діючі речовини, зазначені у фармакопеях
1.1.2.
Діючі речовини, не зазначені у фармакопеї
1.1.3.
Фізико-хімічні характеристики, що можуть впливати на біодоступність
1.2.
Допоміжні речовини
1.3.
Системи закривання контейнерів
1.3.1.
Діюча речовина
1.3.2.
Готовий засіб
1.4.
Речовини біологічного походження
D.
КОНТРОЛЬНІ ТЕСТУВАННЯ, ПРОВЕДЕНІ НА ПРОМІЖНИХ СТАДІЯХ ВИРОБНИЧОГО ПРОЦЕСУ
E.
ВИПРОБУВАННЯ ГОТОВОГО ЗАСОБУ
1.
Загальні характеристики готового засобу
2.
Ідентифікація та аналіз діючої речовини (речовин)
3.
Ідентифікація та аналіз допоміжних компонентів
4.
Випробування безпечності
F.
ВИПРОБУВАННЯ СТАБІЛЬНОСТІ
1.
Діюча речовина (речовини)
2.
Готовий засіб
G.
ІНША ІНФОРМАЦІЯ
ЧАСТИНА 3:
ВИПРОБУВАННЯ БЕЗПЕЧНОСТІ ТА ВИПРОБУВАННЯ НА НАЯВНІСТЬ ЗАЛИШКІВ
A.
Випробування безпечності
ПРОВЕДЕННЯ ВИПРОБУВАНЬ
1.
Точна ідентифікація засобу та його діючої речовини (речовин)
2.
Фармакологія
2.1.
Фармакодинаміка
2.2.
Фармакокінетика
3.
Токсикологія
3.1.
Токсичність при одноразовому застосуванні
3.2.
Токсичність при повторному застосуванні
3.3.
Толерантність цільових видів
3.4.
Репродуктивна токсичність, у тому числі ембріотоксичність
3.4.1.
Дослідження наслідків для репродуктивної функції
3.4.2.
Дослідження ембріотоксичності
3.5.
Генотоксичність
3.6.
Канцерогенність
3.7.
Винятки
4.
Інші вимоги
4.1.
Спеціальні дослідження
4.2.
Мікробіологічні властивості залишків
4.2.1.
Потенційні наслідки для кишкової флори людини
4.2.2.
Потенційний вплив на мікроорганізми, які використовують для промислового перероблення харчових продуктів
4.3.
Спостереження в організмі людини
4.4.
Розвиток резистентності
5.
Безпека користувача
6.
Оцінювання ризику для довкілля
6.1.
Оцінювання ризику для довкілля ветеринарних лікарських засобів, які не містять генетично модифікованих організмів чи не складаються з них
6.2.
Оцінювання ризику для довкілля ветеринарних лікарських засобів, які містять генетично модифіковані організми чи складаються з них
ПРЕДСТАВЛЕННЯ ДАНИХ І ДОКУМЕНТІВ
B.
Випробування на наявність залишків
ПРОВЕДЕННЯ ВИПРОБУВАНЬ
1.
Вступ
2.
Метаболізм і кінетика залишків
2.1.
Фармакокінетика (абсорбція, розподіл, метаболізм, виділення)
2.2.
Виведення залишків
3.
Аналітичний метод виявлення залишків
ПРЕДСТАВЛЕННЯ ДАНИХ І ДОКУМЕНТІВ
1.
Ідентифікація засобу
ЧАСТИНА 4:
ДОКЛІНІЧНІ І КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ
ДОКЛІНІЧНІ ВИМОГИ
A.
Фармакологія
A.1.
Фармакодинаміка
A.2.
Розвиток резистентності
A.3.
Фармакокінетика
B.
Толерантність цільових видів тварин
КЛІНІЧНІ ВИМОГИ
1.
Загальні принципи
2.
Проведення клінічних випробувань
ДАНІ ТА ДОКУМЕНТИ
1.
Результати доклінічних випробувань
2.
Результати клінічних випробувань
ВИМОГИ ДО ІМУНОЛОГІЧНИХ ВЕТЕРИНАРНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
ЧАСТИНА 1:
СТИСЛИЙ ВИКЛАД ТЕХНІЧНОГО ДОСЬЄ
A.
АДМІНІСТРАТИВНА ІНФОРМАЦІЯ
B.
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ, МАРКОВАННЯ ТА ЛИСТІВКА-ВКЛАДКА
C.
ДЕТАЛЬНІ КРИТИЧНІ РЕЗЮМЕ
ЧАСТИНА 2:
ХІМІЧНА, ФАРМАЦЕВТИЧНА ТА БІОЛОГІЧНА/МІКРОБІОЛОГІЧНА ІНФОРМАЦІЯ (ЯКІСТЬ)
A.
ЯКІСНІ ТА КІЛЬКІСНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ КОМПОНЕНТІВ
1.
Якісні характеристики
2.
«Загальноприйнята термінологія»
3.
Кількісні характеристики
4.
Розроблення засобу
B.
ОПИС МЕТОДУ ВИРОБНИЦТВА
C.
ВИРОБНИЦТВО ТА КОНТРОЛЬ ВИХІДНИХ МАТЕРІАЛІВ
1.
Вихідні матеріали, зазначені у фармакопеях
2.
Вихідні матеріали, не зазначені у фармакопеях
2.1.
Вихідні матеріали біологічного походження
2.2.
Вихідні матеріали небіологічного походження
D.
КОНТРОЛЬНІ ТЕСТУВАННЯ В ПРОЦЕСІ ВИРОБНИЦТВА
E.
КОНТРОЛЬНІ ТЕСТУВАННЯ ГОТОВОГО ЗАСОБУ
1.
Загальні характеристики готового засобу
2.
Ідентифікація діючої речовини (речовин)
3.
Титр чи потенція партії
4.
Ідентифікація та аналіз ад’ювантів
5.
Ідентифікація та аналіз допоміжних компонентів
6.
Випробування безпечності
7.
Випробування стерильності і чистоти
8.
Залишкова вологість
9.
Інактивація
F.
ОДНОРІДНІСТЬ ПАРТІЙ
G.
ВИПРОБУВАННЯ СТАБІЛЬНОСТІ
H.
ІНША ІНФОРМАЦІЯ
ЧАСТИНА 3:
ВИПРОБУВАННЯ БЕЗПЕЧНОСТІ
A.
ВСТУП ТА ЗАГАЛЬНІ ВИМОГИ
B.
ЛАБОРАТОРНІ ВИПРОБУВАННЯ
1.
Безпечність застосування однієї дози
2.
Безпечність застосування однієї надлишкової дози
3.
Безпечність багаторазового застосування однієї дози
4.
Дослідження репродуктивної здатності
5.
Дослідження імунологічних функцій
6.
Спеціальні вимоги для живих вакцин
6.1.
Поширення вакцинного штаму
6.2.
Розповсюдження у вакцинованій тварині
6.3.
Відновлення вірулентності атенуйованих вакцин
6.4.
Біологічні властивості вакцинного штаму
6.5.
Рекомбінація чи геномна реасортація штамів
7.
Безпека користувача
8.
Дослідження залишків
9.
Взаємодії
C.
ПОЛЬОВІ ДОСЛІДЖЕННЯ
D.
ОЦІНЮВАННЯ РИЗИКУ ДЛЯ ДОВКІЛЛЯ
E.
ОЦІНЮВАННЯ, НЕОБХІДНЕ ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЯКІ МІСТЯТЬ ГЕНЕТИЧНО МОДИФІКОВАНІ ОРГАНІЗМИ АБО СКЛАДАЮТЬСЯ З НИХ
ЧАСТИНА 4:
ВИПРОБУВАННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ
1.
Загальні принципи
2.
Проведення випробувань
A.
Загальні вимоги
B.
Лабораторні випробування
C.
Польові випробування
ЧАСТИНА 5:
ДАНІ ТА ДОКУМЕНТИ
A.
ВСТУП
B.
ЛАБОРАТОРНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
C.
ПОЛЬОВІ ДОСЛІДЖЕННЯ
ЧАСТИНА 6:
БІБЛІОГРАФІЧНІ ПОКЛИКАННЯ
ВИМОГИ ДО СПЕЦІАЛЬНИХ ЗАЯВОК НА ОТРИМАННЯ ДОЗВОЛУ НА РЕАЛІЗАЦІЮ
1.
Генеричні ветеринарні лікарські засоби
2.
Подібні біологічні ветеринарні лікарські засоби
3.
Добре усталене ветеринарне використання
4.
Комбіновані ветеринарні лікарські засоби
5.
Заяви на основі інформованої згоди
6.
Документація для заявок за виняткових обставин
7.
Змішані заявки на отримання дозволу на реалізацію
ВИМОГИ ДО ЗАЯВОК НА ОТРИМАННЯ ДОЗВОЛУ НА РЕАЛІЗАЦІЮ ДЛЯ ОКРЕМИХ ВЕТЕРИНАРНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
1.
ІМУНОЛОГІЧНІ ВЕТЕРИНАРНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
2.
ГОМЕОПАТИЧНІ ВЕТЕРИНАРНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
ВСТУП ТА ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ
1. Дані й документи, які супроводжують заявку на отримання дозволу на реалізацію відповідно до статей 12-13d, повинні бути представлені згідно з вимогами, визначеними у цьому додатку, та враховувати настанови, опубліковані Комісією у Правилах, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі , Том 6B, Повідомлення для заявників, Ветеринарні лікарські засоби, Представлення і зміст досьє.
2. Під час складання досьє для заявки на отримання дозволу на реалізацію заявники повинні також враховувати поточний стан ветеринарних лікарських знань та наукові настанови щодо якості, безпечності й ефективності ветеринарних лікарських засобів, опубліковані Європейським агентством з лікарських засобів (Агентством), та інші фармацевтичні настанови Співтовариства, опубліковані Комісією в різних томах Правил, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі .
3. Щодо ветеринарних лікарських засобів, окрім імунологічних ветеринарних лікарських засобів, до частин досьє, які стосуються інформації про фармацевтичну якість (фізико-хімічних, біологічних і мікробіологічних випробувань), застосовують усі відповідні монографії, у тому числі загальні монографії та загальні глави Європейської фармакопеї . Щодо імунологічних ветеринарних лікарських засобів, до частин досьє, які стосуються інформації про якість, безпечність і ефективність, застосовують усі відповідні монографії, у тому числі загальні монографії та загальні глави Європейської фармакопеї .
4. Виробничий процес повинен відповідати вимогам Директиви Комісії № 91/412/ЄЕС ( - 18) щодо принципів і настанов для ветеринарних лікарських засобів, а також принципам і настановам щодо належної виробничої практики, опублікованих Комісією у Правилах, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі , Том 4.
5. Уся інформація, що стосується оцінювання відповідного ветеринарного лікарського засобу, повинна бути включена до заявки незалежно від того, сприятлива чи несприятлива така інформація для засобу. Зокрема, повинні бути надані всі відповідні дані щодо будь-яких незакінчених чи скасованих тестів або випробувань, які стосуються ветеринарного лікарського засобу.
6. Фармакологічні, токсикологічні випробування, випробування безпечності та випробування на наявність залишків проводять відповідно до положень про належну лабораторну практику, встановлених у Директиві Європейського Парламенту і Ради 2004/10/ЄС ( - 19) та Директиві Європейського Парламенту і Ради 2004/9/ЄС ( - 20).
7. Держави-члени забезпечують, щоб усі експерименти на тваринах проводили згідно з Директивою Ради 86/609/ЄЕС ( - 21).
8. Для моніторингу оцінювання балансу ризик/користь до компетентного органу повинні подавати будь-яку нову інформацію, яку не було включено до оригінальної заявки, та всю інформацію про фармакологічний нагляд. Після надання дозволу на реалізацію будь-які зміни у змісті досьє повинні подавати до компетентних органів згідно з регламентами Комісії (ЄС) № 1084/2003 ( - 22) чи (ЄС) № 1085/2003 ( - 23) для ветеринарних лікарських засобів, дозвіл щодо яких був виданий згідно з формулюваннями статей 1 таких регламентів, відповідно.
9. Досьє повинно містити оцінювання ризику для довкілля, пов’язаного з вивільненням ветеринарних лікарських засобів, які містять генетично модифіковані організми (ГМО) чи складаються з них у розумінні статті 2 Директиви Європейського Парламенту і Ради 2001/18/ЄС ( - 24). Інформація повинна бути представлена згідно з положеннями Директиви 2001/18/ЄС та Регламенту Європейського Парламенту і Ради (ЄС) № 726/2004 ( - 25), з урахуванням керівних документів, опублікованих Комісією.
10. До заявок на отримання дозволу на реалізацію ветеринарних лікарських засобів, призначених для видів тварин і показань, які представляють невеликі сектори ринку, може бути застосований більш гнучкий підхід. У таких випадках необхідно враховувати відповідні наукові настанови та/або наукові рекомендації.
Цей додаток поділений на чотири розділи:
Якщо розділом III не передбачено інше, до ветеринарних лікарських засобів, окрім імунологічних ветеринарних лікарських засобів, застосовують такі вимоги.
ЧАСТИНА 1: СТИСЛИЙ ВИКЛАД ТЕХНІЧНОГО ДОСЬЄ
A. АДМІНІСТРАТИВНА ІНФОРМАЦІЯ
Ветеринарний лікарський засіб, який є предметом заявки, повинен бути ідентифікований за його назвою та назвою діючої речовини (речовин), а також за концентрацією, лікарською формою, способом і методом застосування (див. статтю 12(3)(f) цієї Директиви) та описом готового представлення засобу, у тому числі паковання, марковання і листівки-вкладки (див. статтю 12(3)(l) цієї Директиви).
Повинні бути вказані назва й адреса заявника, а також назва й адреса виробників та об’єктів, залучених до різних етапів виробництва, тестування і випуску (у тому числі виробника готового засобу та виробника (виробників) діючої речовини (речовин)) та, у відповідних випадках, назва й адреса імпортера.
Заявник вказує кількість і назви томів документації, представленої на підтримку заявки, та зазначає надані зразки засобу, якщо такі є.
До адміністративної інформації повинен додаватися документ, який підтверджує, що виробник має дозвіл на виробництво відповідних ветеринарних лікарських засобів, як визначено у статті 44, а також список країн, у яких такий дозвіл був наданий, копії всіх коротких характеристик лікарських засобів згідно зі статтею 14, затверджених державами-членами, та список країн, у яких заявка була подана чи відхилена.
B. КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ, МАРКОВАННЯ ТА ЛИСТІВКА- ВКЛАДКА
Заявник пропонує коротку характеристику лікарського засобу згідно зі статтею 14 цієї Директиви.
Пропонований текст марковання для первинного й зовнішнього паковання повинен бути наданий згідно з розділом V цієї Директиви, разом із листівкою-вкладкою, якщо вона необхідна відповідно до статті 61. Крім того, заявник надає один чи більше зразків чи макетів готового представлення (представлень) ветеринарного лікарського засобу принаймні однією з офіційних мов Європейського Союзу; макет може бути поданий у друкованому й електронному вигляді, якщо була отримана попередня згода компетентного органу.
C. ДЕТАЛЬНІ КРИТИЧНІ РЕЗЮМЕ
Згідно зі статтею 12(3), повинні бути надані детальні критичні резюме щодо результатів фармацевтичних (фізико-хімічних, біологічних чи мікробіологічних) випробувань, випробувань безпечності і випробувань на наявність залишків, доклінічних і клінічних випробувань та оцінювання потенційних ризиків для довкілля, які становить ветеринарний лікарський засіб.
Кожне детальне критичне резюме складають з урахуванням рівня наукових знань на момент подання заявки. Таке резюме повинно містити оцінювання різних тестувань і випробувань, які складають досьє для дозволу на реалізацію, та розглядати усі питання, які стосуються оцінювання якості, безпечності й ефективності ветеринарного лікарського засобу. Резюме повинне містити детальні результати представлених тестувань і випробувань та точні бібліографічні покликання.
Усі важливі дані повинні бути узагальнені в доповненні, за можливості у формі таблиці чи графіка. Детальні критичні резюме і доповнення повинні містити точні перехресні покликання на інформацію, що міститься в основній документації.
Детальні критичні резюме повинні містити підпис і дату; повинна додаватися інформація щодо освіти, професійної підготовки та професійного досвіду автора. Повинні бути зазначені професійні відносини між автором і заявником.
Якщо діюча речовина була включена до складу лікарського засобу, призначеного для застосування людиною, дозволеного згідно з вимогами додатка I до Директиви Європейського Парламенту і Ради 2001/83/ЄС ( - 26), то загальне резюме з якості, передбачене секцією 2.3 модуля 2 зазначеного додатка, може замінювати резюме щодо документації, яка стосується діючої речовини чи, у відповідних випадках, засобу.
Тільки якщо компетентний орган публічно оголосив, що хімічна, фармацевтична і біологічна/мікробіологічна інформація щодо готового засобу може бути внесена до досьє у форматі Загального технічного документу (ЗТД), детальне критичне резюме щодо результатів фармацевтичних випробувань може бути представлене у форматі загального резюме з якості.
Для заявок щодо видів тварин і показань, які представляють невеликі сектори ринку, формат загального резюме з якості може бути використаний без попередньої згоди компетентних органів.
ЧАСТИНА 2: ФАРМАЦЕВТИЧНА (ФІЗИКО-ХІМІЧНА, БІОЛОГІЧНА ЧИ МІКРОБІОЛОГІЧНА ІНФОРМАЦІЯ (ЯКІСТЬ))
Основні принципи й вимоги
Дані й документи, які повинні бути додані до заявки на отримання дозволу на реалізацію відповідно до першого абзацу статті 12(3)(j), повинні бути подані згідно з вимогами, зазначеними нижче.
Фармацевтичні (фізико-хімічні, біологічні чи мікробіологічні) дані щодо діючої речовини (речовин) та щодо готового ветеринарного лікарського засобу повинні містити інформацію про виробничий процес, характеристику і властивості, процедури і вимоги контролю якості, стабільність, а також опис складу, розроблення і представлення ветеринарного лікарського засобу.
Застосовуються всі монографії, у тому числі загальні монографії і загальні глави Європейської фармакопеї , або, за відсутності такої, фармакопеї держави-члена.
Усі процедури тестування повинні відповідати критеріям аналізу й контролю якості вихідних матеріалів і готового засобу та враховувати запроваджені настанови й вимоги. Повинні надаватися результати валідаційних досліджень.
Усі процедури тестування повинні бути описані у достатньо точних деталях, щоб забезпечити їх відтворення у контрольних тестуваннях, що їх проводять за вимогою компетентного органу; будь-які спеціальні апарати чи обладнання, які можуть бути використані, повинні бути описані у достатніх деталях та, за можливості, супроводжуватися діаграмами. Формули лабораторних реагентів повинні за необхідності бути доповнені описом методу приготування. Якщо процедури тестування включені до Європейської фармакопеї або фармакопеї держави-члена, такий опис може бути замінений детальним покликанням на відповідну фармакопею.
У відповідних випадках повинен бути використаний хімічний і біологічний еталонний матеріал Європейської фармакопеї . У разі використання інших еталонних препаратів чи стандартів, такі препарати чи стандарти повинні бути детально ідентифіковані й описані.
Якщо діюча речовина була включена до складу лікарського засобу, призначеного для застосування людиною, дозволеного згідно з вимогами додатка I до Директиви 2001/83/ЄС, то хімічна, фармацевтична і біологічна/мікробіологічна інформація, передбачена модулем 3 зазначеної Директиви, може замінювати документацію, яка стосується діючої речовини чи, у відповідних випадках, готового засобу.
Хімічна, фармацевтична і біологічна/мікробіологічна інформація щодо діючої речовини чи готового засобу може бути внесена до досьє у форматі ЗТД тільки якщо компетентний орган публічно оголосив про таку можливість.
Для будь-яких заявок щодо видів тварин і показань, які представляють невеликі сектори ринку, формат ЗТД може бути використаний без попередньої згоди компетентних органів.
A. ЯКІСНІ ТА КІЛЬКІСНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ КОМПОНЕНТІВ
1. Якісні характеристики
«Якісні характеристики» всіх компонентів лікарського засобу означають зазначення чи опис:
- діючої речовини (речовин),
- компонентів допоміжних речовин, незалежно від їхньої природи чи використаної кількості, у тому числі барвників, консервантів, ад’ювантів, стабілізаторів, загусників, емульгаторів, смакових і ароматичних речовин,
- компонентів, які призначені для проковтування тваринами чи застосування на тваринах іншим способом, зовнішньої оболонки ветеринарних лікарських засобів, такої як капсули чи желатинові капсули.
Такі характеристики повинні бути доповнені будь-якими релевантними даними стосовно безпосереднього паковання і, якщо доцільно, вторинного паковання, та, у відповідних випадках, способу його закриття, а також даними щодо приладів, за допомогою яких лікарський засіб буде використаний чи застосований, та які будуть постачені разом з лікарським засобом.
2. Загальноприйнята термінологія
Загальноприйнята термінологія, що її використовують для опису компонентів ветеринарних лікарських засобів, означає, незважаючи на застосування інших положень статті 12(3)(c):
- для компонентів, які зазначені у Європейській фармакопеї чи, за відсутності такої, у національній фармакопеї однієї з держав-членів - основну назву в заголовку відповідної монографії з покликанням на відповідну фармакопею,
- для інших компонентів - міжнародну непатентовану назву (МНН), рекомендовану Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ), яка може супроводжуватися іншою непатентованою назвою або, за відсутності такої, точною науковою назвою; компоненти, які не мають міжнародної непатентованої назви чи точної наукової назви, повинні бути описані із зазначенням того, як і з чого вони були виготовлені, та, у відповідних випадках, інших релевантних даних,
- для барвників - зазначення Е-номера, присвоєного такому барвнику Директивою Ради 78/25/ЄЕС ( - 27).
3. Кількісні характеристики
3.1. Для надання «кількісних характеристик» усіх діючих речовин ветеринарних лікарських засобів необхідно, залежно від відповідної лікарської форми, вказати масу чи кількість одиниць біологічної активності на одиницю дози або одиницю маси чи об’єму для кожної діючої речовини.
Одиниці біологічної активності використовують для речовин, які не можуть бути визначені хімічно. Якщо Всесвітньою організацією охорони здоров’я була визначена міжнародна одиниця біологічної активності, використовують таку одиницю. Якщо міжнародна одиниця біологічної активності не була визначена, одиниця біологічної активності повинна бути виражена таким чином, щоб надавати однозначну інформацію щодо активності речовин, з використанням застосовних одиниць Європейської фармакопеї.
За можливості вказують біологічну активність на одиниці маси чи об’єму. Ця інформація повинна бути доповнена:
- для препаратів для одноразового застосування - масою чи одиницями біологічної активності кожної діючої речовини на одиницю контейнера, з урахуванням, у відповідних випадках, корисного об’єму засобу після розчинення,
- для ветеринарних лікарських засобів, які застосовують краплями, - масою чи одиницями біологічної активності кожної діючої речовини на краплю чи на кількість крапель, які відповідають 1 мл чи 1 г препарату,
- для сиропів, емульсій, гранульованих препаратів та інших лікарських форм, які застосовують виміряними обсягами, - масою чи одиницями біологічної активності кожної діючої речовини на виміряний обсяг.
3.2. Діючі речовини, присутні у формі сполук чи похідних, повинні бути описані кількісно у вигляді їхньої загальної маси та, якщо необхідно чи доцільно, маси активної частинки чи частинок молекули.
3.3. Для ветеринарних лікарських засобів, які містять діючу речовину, яка є предметом заявки на отримання дозволу на реалізацію у будь-які державі-члені вперше, кількісні характеристики діючої речовини, яка є сіллю чи гідратом, повинні бути систематично виражені в масі діючої частинки або частинок молекули. Усі ветеринарні лікарські засоби, дозволені у державі-члені пізніше, повинні мати кількісний склад, зазначений таким самим чином для тієї самої діючої речовини.
4. Фармацевтична розробка
Повинно бути надане пояснення щодо вибору складу, компонентів, первинного паковання, можливого додаткового паковання, зовнішнього паковання, якщо доцільно, цільової функції допоміжних речовин у готовому засобі та методу виробництва готового засобу. Таке пояснення повинно бути підтверджене науковими даними щодо фармацевтичної розробки. Повинен бути зазначений надлишок та його обґрунтування. Повинно бути доведено, що мікробіологічні характеристики (мікробіологічна чистота й антимікробна активність) та інструкції з використання є належними для використання за призначенням ветеринарного лікарського засобу, як вказано в досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію.
B. ОПИС МЕТОДУ ВИРОБНИЦТВА
Повинні бути зазначені назва, адреса й відповідальність кожного виробника та кожного пропонованого місця виробництва чи обладнання, залученого до виробництва й тестування.
Опис методу виробництва, який додають до заявки на отримання дозволу на реалізацію відповідно до статті 12(3)(d), повинен бути складений таким чином, щоб надавати належне резюме характеру застосованих операцій.
З цією метою він повинен включати щонайменше:
- зазначення різних етапів виробництва для проведення оцінювання того, чи можуть процеси, що їх застосовують у виробництві лікарської форми, викликати негативні зміни у компонентах,
- у разі безперервного виробництва - вичерпні дані щодо запобіжних заходів, що їх вживають для забезпечення однорідності готового засобу,
- фактичну формулу виробництва з кількісними характеристиками всіх речовин, що використовуються, кількостями допоміжних речовин, вказаних, проте, у приблизних значеннях тією мірою, якою це необхідно для лікарської форми; повинні бути зазначені всі речовини, які можуть зникати у процесі виробництва; будь-який надлишок повинен бути зазначений і обґрунтований,
- зазначення етапів виробництва, на яких здійснюється відбір зразків для проведення контрольних тестувань у процесі виробництва, і застосовуваних обмежень, якщо інші дані, додані до заявки, свідчать про те, що такі тестування необхідні для контролю якості готового засобу,
- експериментальні дослідження, які валідують виробничий процес, та, у відповідних випадках, схему валідації виробничого процесу для промислових партій,
- для стерильних засобів, за використання умов нефармакопейного стандарту стерилізації, - дані про використані процеси стерилізації та/або асептичні процедури.
C. КОНТРОЛЬ ВИХІДНИХ МАТЕРІАЛІВ
1. Загальні вимоги
Для цілей цього параграфа «вихідні матеріали» означають усі компоненти ветеринарного лікарського засобу та, за необхідності, контейнера такого засобу, у тому числі його кришки, як зазначено вище у пункті 1 секції A.
Досьє повинно містити специфікації й інформацію про випробування, які необхідно проводити для контролю якості всіх партій вихідних матеріалів.
Регулярні випробування, що їх проводять на кожній партії вихідних матеріалів, повинні бути такі, як зазначено у заявці на отримання дозволу на реалізацію. У разі проведення випробувань, інших ніж ті, що зазначені у фармакопеї, це повинно бути обґрунтовано шляхом надання доказів того, що вихідні матеріали відповідають вимогам до якості такої фармакопеї.
Якщо Європейський директорат з якості лікарських засобів та охорони здоров’я був видає сертифікат відповідності щодо вихідного матеріалу, діючої речовини чи допоміжної речовини, такий сертифікат становить покликання на відповідну монографію Європейської фармакопеї .
У разі покликання на сертифікат відповідності виробник повинен запевнити заявника у письмовому вигляді у тому, що виробничий процес не був змінений з моменту видання Європейським директоратом з якості лікарських засобів та охорони здоров’я сертифіката відповідності.
Сертифікати аналізу щодо вихідних матеріалів повинні бути представлені для підтвердження відповідності визначеним специфікаціям.
1.1. Діючі речовини
Повинні бути зазначені назва, адреса й відповідальність кожного виробника та кожного пропонованого місця виробництва чи обладнання, залученого до виробництва й тестування діючої речовини.
Щодо чітко визначеної діючої речовини виробник діючої речовини чи заявник можуть передбачити надання виробником діючої речовини безпосередньо компетентним органам в окремому документі про діючу речовину (реєстраційне досьє діючої речовини) такої інформації:
(a) детального опису виробничого процесу;
(b) опису контролю якості в процесі виробництва;
(c) опису валідації виробничого процесу.
У такому разі виробник надає заявнику всю інформацію, яка може бути необхідною останньому для того, щоб взяти на себе відповідальність за ветеринарний лікарський засіб. Виробник надає заявнику письмове підтвердження того, що він зобов’язується забезпечувати однорідність партій та не вносити змін до виробничого процесу чи специфікацій без інформування заявника. Документи і дані, які супроводжують заявку на внесення таких змін, повинні бути подані до компетентних органів; такі документи і дані повинні також бути подані заявнику, якщо вони стосуються частини реєстраційного досьє діючої речовини, яка стосується заявника.
Крім того, у разі відсутності сертифіката відповідності щодо діючої речовини, повинна бути надана інформація щодо методу виробництва, контролю якості та домішок, а також підтвердження молекулярної структури:
1. Інформація щодо виробничого процесу повинна містити опис процесу виробництва діючої речовини, який представляє зобов’язання заявника щодо виробництва діючої речовини. Усі матеріали, необхідні для виробництва діючої речовини (речовин), повинні бути перелічені із зазначенням того, де кожен із матеріалів використовують у виробничому процесі. Повинна бути надана інформація щодо якості та контролю таких матеріалів, та інформація, яка підтверджує, що такі матеріали відповідають належним стандартам для використання за призначенням.
2. Інформація щодо контролю якості повинна містити дані щодо тестувань (у тому числі критерії прийнятності), що їх проводять на кожному критичному етапі, інформацію щодо якості і контролю проміжних продуктів та валідації виробничих процесів та/або оціночних досліджень, у відповідних випадках. У відповідних випадках така інформація повинна містити також дані щодо валідації аналітичних методів, що їх застосовують до діючої речовини.
3. Інформація щодо домішок повинна містити зазначення передбачуваних домішок, а також рівнів і природи виявлених домішок, та, у відповідних випадках, інформацію щодо безпечності таких домішок.
4. Стосовно біотехнологічних ветеринарних лікарських засобів, підтвердження молекулярної структури повинно містити схематичну амінокислотну послідовність і відносну молекулярну масу.
1.1.1. Діючі речовини, зазначені у фармакопеях
Загальні і спеціальні монографії Європейської фармакопеї застосовують до всіх діючих речовин, зазначених у ній.
Компоненти, які відповідають вимогам Європейської фармакопеї чи фармакопеї однієї з держав-членів, вважаються такими, що достатньою мірою відповідають вимогам статті 12(3)(i). У такому разі опис аналітичних методів і процедур у кожній відповідній секції замінюють відповідним покликанням на таку фармакопею.
У разі, якщо специфікація, зазначена у монографії Європейської фармакопеї чи національної фармакопеї держави-члена, є недостатньою для забезпечення якості речовини, компетентні органи можуть вимагати від заявника надання більш доцільних специфікацій, у тому числі меж конкретних домішок із валідованими процедурами тестування.
Компетентні органи інформують органи, відповідальні за таку фармакопею. Володілець дозволу на реалізацію надає органам, відповідальним за таку фармакопею, детальні дані щодо заявленої неефективності та застосованих додаткових специфікацій.
За відсутності монографій Європейської фармакопеї щодо діючої речовини, якщо така діюча речовина описана у фармакопеї держави-члена, застосовують таку монографію.
У разі, якщо діюча речовина не описана ні в Європейській фармакопеї , ні в фармакопеї держави-члена, може бути прийнята відповідність монографії фармакопеї третьої країни, якщо придатність такої монографії доведена; у такому разі заявник подає копію монографії разом із її перекладом, за доцільності. Повинні бути представлені дані для підтвердження здатності монографії належним чином контролювати якість діючої речовини.
1.1.2. Діючі речовини, не зазначені у фармакопеї
Компоненти, які не зазначені у жодній фармакопеї, повинні бути описані у формі монографії згідно з такими пунктами:
(a) назва компонента, яка відповідає вимогам пункту 2 секції A, яку доповнюють будь-якими торгівельними чи науковими синонімами;
(b) визначення речовини, викладене у формі, подібній до тієї, що використовується у Європейській фармакопеї , яке супроводжується будь-якими необхідними пояснювальними доказами, особливо стосовно молекулярної структури. Якщо речовини можуть бути описані тільки за методом їхнього виробництва, опис повинен бути достатньо деталізований, щоб охарактеризувати речовину, яка є постійною за своїм складом та ефектами;
(c) методи ідентифікації мають бути описані у формі повних методик, які використовують для виробництва речовини, та у формі випробувань, які повинні проводитися регулярно;
(d) випробування чистоти щодо кожної окремої передбачуваної домішки, особливо щодо тих, які можуть мати шкідливі ефекти, та, за необхідності, тих, що, беручи до уваги комбінацію речовин, вказану в заявці, можуть негативно впливати на стабільність лікарського засобу чи викривляти аналітичні результати;
(e) випробування і межі для контролю параметрів, які стосуються готового засобу, як-от розмір частинок і стерильність, повинні бути описані, та методи, за доцільності, повинні бути валідовані;
(f) для складних речовин рослинного чи тваринного походження повинні бути розмежовані випадки, коли декілька фармакологічних ефектів роблять необхідним проведення хімічного, фізичного чи біологічного контролю основних компонентів, та випадки, коли речовини містять одну чи більше груп основних компонентів з аналогічною активністю, щодо яких може бути застосований загальний метод аналізу.
Такі дані повинні підтверджувати, що запропонований комплекс процедур тестування є достатнім для контролю якості діючої речовини з визначеного джерела.
1.1.3. Фізико-хімічні характеристики, що можуть впливати на біодоступність
Як частина загального опису зазначених чи не зазначених у фармакопеях діючих речовин, якщо від них залежить біодоступність ветеринарного лікарського засобу, повинна бути надана така інформація стосовно діючих речовин:
- кристалічна форма і коефіцієнти розчинності,
- розмір частинки (за доцільності, після пульверизації),
- стан гідратації,
- коефіцієнт розподілу олія/вода,
- значення pK/pH.
Перші три абзаци не застосовують до речовин, які використовують виключно в розчині.
1.2. Допоміжні речовини
Загальні і спеціальні монографії Європейської фармакопеї застосовують до всіх речовин, зазначених у ній.
Допоміжні речовини повинні відповідати вимогам відповідної монографії Європейської фармакопеї . Якщо такої монографії не існує, може бути зроблене покликання на фармакопею держави-члена. За відсутності такої монографії, може бути зроблене покликання на фармакопею третьої країни. У такому разі придатність такої монографії повинна бути підтверджена. У відповідних випадках вимоги монографії повинні бути доповнені додатковими випробуваннями для контролю таких параметрів, як розмір частинок, стерильність, залишкові розчинники. За відсутності монографії повинна бути запропонована і обґрунтована специфікація. Повинні бути дотримані вимоги до специфікацій діючих речовин, визначені у секції 1.1.2 (a-e). Повинні бути представлені пропоновані методи та супровідні дані про валідацію.
Барвники для їх включення до складу ветеринарних лікарських засобів повинні відповідати вимогам Директиви 78/25/ЄЕС, окрім певних ветеринарних лікарських засобів для місцевого застосування, як-от інсектицидні нашийники й вушні бирки, якщо використання інших барвників є обґрунтованим.
Барвники повинні відповідати критеріям чистоти, встановленим Директивою Комісії 95/45/ЄС ( - 28).
Для нових додаткових речовин, тобто додаткових речовин, що їх використовують у ветеринарному лікарському засобі вперше чи з новим способом застосування, повинна бути надана детальна інформація щодо виробництва, характеристик і контролю з перехресними покликаннями на супровідні клінічні й неклінічні дані щодо безпечності.
1.3. Системи закриття контейнерів
1.3.1. Діюча речовина
Повинна бути надана інформація щодо системи закриття контейнера для діючої речовини. Рівень необхідної інформації визначають залежно від фізичного стану (рідкий, твердий) діючої речовини.
1.3.2. Готовий засіб
Повинна бути надана інформація щодо системи закриття контейнера для готового засобу. Рівень необхідної інформації визначають залежно від способу застосування ветеринарного лікарського засобу й фізичного стану (рідкий, твердий) форми дозування.
Матеріали паковання повинні відповідати вимогам відповідної монографії Європейської фармакопеї . Якщо такої монографії не існує, може бути зроблене покликання на фармакопею держави-члена. За відсутності такої монографії, може бути зроблене покликання на фармакопею третьої країни. У такому разі придатність такої монографії повинна бути підтверджена.
За відсутності монографії повинна бути запропонована й обґрунтована специфікація матеріалу паковання.
Повинні бути представлені наукові дані стосовно вибору й відповідності матеріалу паковання.
Для нових матеріалів паковання, які контактують із засобом, повинна бути представлена інформація щодо їх складу, виробництва і безпечності.
Повинні бути представлені специфікації та, у відповідних випадках, експлуатаційні характеристики для будь-якого пристрою для дозування чи застосування, постаченого разом із ветеринарним лікарським засобом.
1.4. Речовини біологічного походження
У разі, якщо у виробництві ветеринарних лікарських засобів використовують такі вихідні матеріали, як мікроорганізми, тканини рослинного чи тваринного походження, клітини чи рідини (у тому числі кров) людського чи тваринного походження чи біотехнологічні конструкції клітин, походження й історія вихідних матеріалів повинні бути описані та задокументовані.
Опис вихідних матеріалів повинен включати інформацію щодо стратегії виробництва, процедур очищення/інактивації з їхньою валідацією та всіх процедур контролю у процесі виробництва, розроблених для забезпечення якості, безпечності й однорідності партій готового засобу.
У разі використання банків клітин потрібно підтвердити, що характеристики клітин залишаються незмінними за рівня пасажу, який використовують для виробництва та поза ним.
Посівні матеріали, банки клітин, пули сироватки і, за можливості, вихідні матеріали, з яких вони отримані, повинні бути протестовані на наявність сторонніх агентів.
У разі використання вихідних матеріалів тваринного чи людського походження, повинні бути описані заходи, яких вживають для забезпечення відсутності потенційно патогенних агентів.
Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів неможливо уникнути, матеріал повинен бути використаний лише за умови, що подальше перероблення забезпечує їхнє знищення та/або інактивацію, та таке використання підлягає валідації.
Повинна бути подана документація для підтвердження того, що посівні матеріали, посіви клітин, партії сироватки та інші матеріали, отримані з видів тварин, що можуть передавати ТГЕ, відповідають Примітці до Настанов щодо мінімізації ризику передачі збудників губчастоподібної енцефалопатії тварин через лікарські засоби для застосування людиною і ветеринарні лікарські засоби ( - 29) та вимогам відповідних монографій Європейської фармакопеї . Для підтвердження відповідності можуть бути використані сертифікати відповідності, видані Європейським директоратом з якості лікарських засобів та охорони здоров’я, з покликанням на відповідну монографію Європейської фармакопеї.
D. КОНТРОЛЬНІ ТЕСТУВАННЯ, ПРОВЕДЕНІ НА ПРОМІЖНИХ СТАДІЯХ ВИРОБНИЧОГО ПРОЦЕСУ
Досьє повинно включати дані стосовно контрольних тестувань засобу, які можуть бути проведені на проміжній стадії виробничого процесу, з метою забезпечення сталості технічних характеристик і процесу виробництва.
Такі тестування необхідні для перевірки відповідності ветеринарного лікарського засобу формулі у випадках, якщо заявник пропонує, як виняток, аналітичний метод тестування готового засобу, який не включає аналіз усіх діючих речовин (або всіх додаткових компонентів, до яких застосовують такі самі вимоги, як і до діючих речовин).
Те саме стосується випадків, якщо контроль якості готового засобу залежить від контрольних тестувань у процесі виробництва, зокрема якщо речовину переважно визначають методом її виробництва.
У разі, якщо проміжна речовина може зберігатися до подальшого перероблення чи первинного комплектування, термін зберігання проміжної речовини визначається на підставі даних щодо досліджень стабільності.
E. ВИПРОБУВАННЯ ГОТОВОГО ЗАСОБУ
Для контролю готового засобу партія готового засобу включає всі одиниці лікарської форми, які були виготовлені з такої самої початкової кількості матеріалу та пройшли низку таких самих операцій виробництва та/або стерилізації, або, у разі безперервного виробничого процесу, всі одиниці, виготовлені за певний проміжок часу.
Заявка на отримання дозволу на реалізацію повинна містити перелік випробувань, що їх проводять регулярно на кожній партії готового засобу. Повинна бути зазначена частота випробувань, які не проводять регулярно. Повинна бути зазначена мінімальна активність засобу на момент випуску.
Досьє повинно включати дані стосовно контрольних тестувань готового засобу на момент випуску. Такі дані повинні бути подані згідно з такими вимогами.
Положення відповідних монографій, у тому числі загальні монографії і загальні глави Європейської фармакопеї , або, за відсутності такої, фармакопеї держави-члена, застосовують до всіх засобів, визначених у таких монографіях.
У разі використання процедур тестування і меж, інших ніж згадані у відповідних монографіях і загальних главах Європейської фармакопеї , або, за відсутності такої, фармакопеї держави-члена, таке використання повинно бути обґрунтоване наданням доказів того, що готовий засіб, протестований згідно з такими монографіями, відповідає вимогам такої фармакопеї до відповідної лікарської форми.
1. Загальні характеристики готового засобу
Певні випробування загальних характеристик засобу повинні завжди бути включені до випробувань готового засобу. Такі випробування повинні, у належних випадках, стосуватися контролю середньої маси і максимальних відхилень, механічних, фізичних чи мікробіологічних випробувань, органолептичних характеристик, фізичних характеристик, як-от щільності, pH, індексу рефракції. У кожному окремому випадку заявник зазначає стандарти і межі допустимого відхилення для кожної з характеристик.
Умови проведення випробувань та, у відповідних випадках, застосовувані обладнання/апарати та стандарти повинні бути точно і детально описані, якщо вони не зазначені у Європейській фармакопеї чи фармакопеї держави-члена; такий самий принцип застосовують у разі, якщо методи, описані такими фармакопеями, не є застосовними.
Крім того, тверді лікарські форми для перорального застосування підлягають дослідженням in vitro щодо швидкості виділення і розчинення діючої речовини чи речовин, якщо відсутність таких досліджень не обґрунтована. Такі дослідження проводять також і щодо лікарських форм з іншим способом застосування, якщо компетентні органи держави-члена вважають це необхідним.
2. Ідентифікація та аналіз діючої речовини (речовин)
Ідентифікацію й аналіз діючої речовини (речовин) проводять на репрезентативному зразку виробничої партії або на певній кількості одиниць дози, які аналізують окремо.
Якщо належним чином не обґрунтовано інше, максимальне допустиме відхилення вмісту діючої речовини в готовому засобі не повинно перевищувати ± 5 % на момент виробництва.
На підставі випробувань стабільності виробник пропонує і обґрунтовує максимальні допустимі межі відхилення вмісту діючої речовини у готовому засобі до закінчення запропонованого терміну зберігання.
У певних випадках, для особливо складних сумішей, якщо аналіз діючих речовин, які є дуже численними і присутні у дуже малих кількостях, вимагає складних досліджень, які важко провести щодо кожної виробничої партії, аналіз однієї чи більше діючих речовин у готовому засобі можна не проводити, за обов’язкової умови, що такий аналіз проводять на проміжному етапі виробничого процесу. Така спрощена методика не поширюється на характеристику відповідних речовин. Така методика доповнюється методом кількісного оцінювання, який дозволяє компетентним органам перевірити відповідність лікарського засобу його специфікації після введення такого засобу в обіг.
Проведення біологічного аналізу in vivo чи in vitro є обов’язковим, якщо фізико-хімічні методи не надають належної інформації щодо якості засобу. За можливості такий аналіз повинен включати еталонні матеріали і статистичний аналіз, які дозволяють розрахувати довірчі межі. Якщо такі випробування не можуть бути проведені на готовому засобі, вони можуть бути проведені якомога пізніше на проміжному етапі виробничого процесу.
Якщо під час виробництва готового засобу відбувається деградація, повинні бути зазначені максимальні допустимі межі індивідуальних і загальних продуктів деградації безпосередньо після виробництва.
Якщо дані, зазначені у секції B, вказують на те, що у виробництві лікарського засобу застосовують значний надлишок діючої речовини, або якщо дані щодо стабільності вказують на те, що результати аналізу діючої речовини погіршуються при її зберіганні, опис контрольних тестувань повинен включати, у відповідних випадках, результати хімічних і, за необхідності, токсико-фармакологічних досліджень змін, які відбулися з такою речовиною, та, де можливо, характеристику та/або аналіз продуктів деградації.
3. Ідентифікація та аналіз допоміжних компонентів
Випробування ідентифікації та випробування верхньої і нижньої меж є обов’язковими для кожного окремого антимікробіологічного консерванта і для будь-якої додаткової речовини, які можуть впливати на біодоступність діючої речовини, якщо біодоступність не гарантують інші належні випробування. Випробування ідентифікації та випробування верхньої і нижньої меж є обов’язковими для будь-якого антиоксиданта чи будь-якої допоміжної речовини, які можуть негативно впливати на фізіологічні функції, з проведенням також випробування нижньої межі антиоксидантів на момент випуску.
4. Випробування безпечності
Окрім результатів токсико-фармакологічних випробувань, поданих разом із заявкою на отримання дозволу на реалізацію, аналітичні дані повинні включати дані випробувань безпечності, як-от випробувань стерильності й випробувань на бактеріальні ендотоксини, якщо такі випробування необхідно проводити регулярно для підтвердження якості засобу.
F. ВИПРОБУВАННЯ СТАБІЛЬНОСТІ
1. Діюча речовина (речовини)
Повинні бути зазначені термін проведення повторних випробувань та умови зберігання діючої речовини, окрім випадків, якщо діюча речовина є предметом монографії Європейської фармакопеї , та виробник готового засобу проводить повторне випробування діючої речовини безпосередньо перед її використанням у виробництві готового засобу.
Для обґрунтування визначеного терміну проведення повторних випробувань і умов зберігання повинні бути представлені дані щодо стабільності. Повинна бути представлена інформація щодо типу досліджень стабільності, використаних протоколів і аналітичних процедур разом з їхньою валідацією і детальними результатами. Повинні бути надані зобов’язання щодо забезпечення стабільності і резюме протоколу.
Проте, за наявності щодо діючої речовини сертифіката відповідності із запропонованого джерела, у якому зазначені термін проведення повторних випробувань і умови зберігання, дані щодо стабільності діючої речовини з такого джерела не вимагаються.
2. Готовий засіб
Повинен бути наданий опис досліджень, відповідно до яких були визначені термін зберігання, рекомендовані умови зберігання і специфікації після закінчення терміну зберігання, запропоновані заявником.
Повинна бути представлена інформація щодо типу досліджень стабільності, використаних протоколів і аналітичних процедур разом з їхньою валідацією і детальними результатами.
Якщо готовий засіб вимагає розчинення чи розведення перед застосуванням, повинна бути надана детальна інформація щодо запропонованого терміну зберігання і специфікації розчиненого/розведеного засобу разом з відповідними даними щодо стабільності.
Для багатодозових контейнерів за доцільності повинна бути представлена інформація для обґрунтування терміну зберігання засобу після першого відкривання контейнера та зазначена специфікація засобу, який перебуває у використанні.
Якщо у готовому засобі можуть виникати продукти деградації, заявник повинен повідомити про такі продукти та зазначити методи ідентифікації і процедури випробувань.
Висновки повинні включати результати аналізів, обґрунтування запропонованого терміну зберігання і, якщо доцільно, терміну зберігання засобу, який перебуває у використанні, за рекомендованих умов зберігання та специфікації готового засобу після закінчення терміну зберігання та терміну зберігання засобу, який перебуває у використанні, якщо доцільно, за таких рекомендованих умов зберігання.
Повинен бути зазначений максимальний допустимий рівень індивідуальних і загальних продуктів деградації після закінчення терміну зберігання.
Якщо ризик взаємодії між засобом і контейнером вважається можливим, повинні бути подані результати досліджень такої взаємодії, особливо стосовно ін’єкційних препаратів.
Повинні бути надані зобов’язання щодо забезпечення стабільності і резюме протоколу.
G. ІНША ІНФОРМАЦІЯ
Інформація стосовно якості ветеринарного лікарського засобу, не охоплена попередніми секціями, може бути включена до цього досьє.
Для лікувальних преміксів (засобів, призначених для додавання до лікувальних кормів) повинна бути надана інформація щодо відсотка додавання, інструкцій для додавання, однорідності при додаванні, сумісності/придатності кормів, стабільності при додаванні та пропонованого терміну зберігання при додаванні. Також повинна бути надана специфікація для лікувальних кормів, виготовлених з використанням таких преміксів, відповідно до рекомендованих інструкцій з використання.
ЧАСТИНА 3: ВИПРОБУВАННЯ БЕЗПЕЧНОСТІ ТА ВИПРОБУВАННЯ НА НАЯВНІСТЬ ЗАЛИШКІВ
Дані й документи, які повинні бути додані до заявки на отримання дозволу на реалізацію відповідно до другого і четвертого абзаців статті 12(3)(j), подають згідно з вимогами, зазначеними нижче.
A. Випробування безпечності
Документація щодо безпечності повинна містити інформацію про:
(a) потенційну токсичність ветеринарного лікарського засобу і будь-які небезпечні чи небажані ефекти для тварин, які можуть виникати за запропонованих умов використання; такі ефекти оцінюють залежно від тяжкості відповідних патологічних станів;
(b) потенційні шкідливі наслідки для людини залишків ветеринарного лікарського засобу чи речовини у харчових продуктах, отриманих із тварин, які піддавалися лікуванню, та труднощі, які такі залишки можуть створити для промислового перероблення харчових продуктів;
(c) потенційні ризики, які можуть виникнути в результаті впливу ветеринарного лікарського засобу на людей, наприклад, під час застосування такого засобу на тварині;
(d) потенційні ризики для довкілля, які можуть виникнути в результаті використання ветеринарного лікарського засобу.
Усі результати повинні бути надійними і загалом дійсними. У відповідних випадках при розробленні експериментальних методів та оцінюванні результатів повинні бути використані математичні і статистичні процедури. Крім того, повинна бути надана інформація стосовно терапевтичного потенціалу засобу і загроз, пов’язаних із його використанням.
У деяких випадках може бути необхідним проведення випробувань метаболітів вихідної речовини, якщо такі метаболіти представляють залишки, що становлять загрозу.
Додаткову речовину, яку використовують у фармації вперше, розглядають як діючу речовину.
1. Точна ідентифікація засобу та його діючої речовини (речовин)
- міжнародна непатентована назва (МНН),
- назва за номенклатурою Міжнародного союзу фундаментальної та прикладної хімії (IUPAC),
- реєстраційний номер Хімічної реферативної служби (CAS),
- терапевтична, фармакологічна і хімічна класифікація,
- синоніми й абревіатури,
- структурна формула,
- молекулярна формула,
- молекулярна маса,
- ступінь домішки,
- якісний і кількісний склад домішок,
- опис фізичних властивостей,
- температура плавлення,
- температура кипіння,
- тиск пари,
- розчинність у воді та в органічних розчинниках, виражена в г/л, із зазначенням температури,
- щільність,
- спектри рефракції, ротації тощо,
- лікарська форма засобу.
2. Фармакологія
Фармакологічні дослідження мають фундаментальне значення у поясненні механізмів, за допомогою яких ветеринарний лікарський засіб забезпечує терапевтичні ефекти, тому результати фармакологічних досліджень, проведених на експериментальних і цільових видах тварин, повинні бути включені до частини 4.
Проте фармакологічні дослідження можуть також допомогти у розумінні токсикологічних ефектів. Крім того, якщо ветеринарний лікарський засіб дає фармакологічні ефекти без виникнення токсичної реакції або за дозування, яке є меншим ніж те, що необхідне для виявлення токсичності, такі фармакологічні ефекти повинні бути враховані під час оцінювання безпечності ветеринарного лікарського засобу.
Тому документації щодо безпечності завжди повинні передувати детальні дані фармакологічних досліджень, проведених на лабораторних тваринах, та вся релевантна інформація, виявлена під час клінічних досліджень на цільовій тварині.
2.1. Фармакодинаміка
Повинна бути надана інформація щодо дії діючої речовини (речовин) разом з інформацією щодо первинних і вторинних фармакологічних ефектів для допомоги у розумінні побічних ефектів у дослідженнях тварин.
2.2. Фармакокінетика
Повинні бути надані дані щодо поведінки речовини і її метаболітів у організмах видів тварин, використаних для токсикологічних досліджень, які повинні охоплювати інформацію щодо абсорбції, розподілу, метаболізму та виділення. Для визначення належного впливу такі дані повинні бути пов’язані з результатами фармакологічних і токсикологічних досліджень стосовно дози/ефекту. Для визначення актуальності отриманих результатів токсикологічних досліджень щодо токсичності для цільових видів до частини 4 повинно бути включене порівняння фармакокінетичних даних, отриманих у дослідженнях на цільових видах згідно з частиною 4, главою I, секцією A.2.
3. Токсикологія
Токсикологічна документація повинна відповідати настановам щодо загального підходу до тестування, опублікованим Агентством, та настановам щодо конкретних досліджень. Такі настанови включають:
1. основні випробування, обов’язкові для всіх нових ветеринарних лікарських засобів, призначених для застосування на тваринах, що їх використовують для виробництва харчових продуктів, з метою оцінювання безпечності будь-яких залишків, наявних у харчових продуктах для споживання людиною;
2. додаткові випробування, які можуть вимагатися залежно від конкретних токсикологічних питань, як-от таких, що пов’язані зі структурою, класом і способом дії діючої речовини (речовин);
3. спеціальні випробування, які можуть допомогти у тлумаченні даних, отриманих у результаті основних чи додаткових випробувань.
Дослідження проводять з діючою речовиною (речовинами), а не з лікарською формою. Випадки, у яких необхідні дослідження лікарської форми, зазначені нижче.
3.1. Токсичність при одноразовому застосуванні
Дослідження токсичності при одноразовому застосуванні можуть бути використані для прогнозування:
- можливих наслідків гострого передозування для цільових видів,
- можливих наслідків випадкового застосування для людини,
- доз, які можуть бути ефективно використані у дослідженнях повторного застосування.
Дослідження токсичності при одноразовому застосуванні повинні виявляти гострі токсичні ефекти речовини і динаміку їх розвитку від початку дії та ремісії.
Дослідження, які повинні бути проведені, обирають з метою надання інформації щодо безпеки користувача; наприклад, у разі очікуваного значного впливу ветеринарного лікарського засобу на користувача шляхом його вдихання чи шкірного контакту з таким засобом, такі способи впливу повинні бути досліджені.
3.2. Токсичність при повторному застосуванні
Випробування токсичності при повторному застосуванні призначені для виявлення будь-яких фізіологічних та/або патологічних змін, викликаних повторним застосуванням досліджуваної діючої речовини чи комбінації діючих речовин, та визначення зв’язку таких змін із дозуванням.
У разі, якщо фармакологічно активні речовини чи ветеринарні лікарські засоби призначені виключно для застосування на тваринах, що їх не використовують для виробництва харчових продуктів, дослідження токсичності при повторному застосуванні на одному виді експериментальних тварин зазвичай достатньо. Таке дослідження може бути замінене дослідженням, проведеним на цільовій тварині. Частоту і спосіб застосування та тривалість дослідження обирають із урахуванням запропонованих умов клінічного використання. Дослідник надає своє обґрунтування меж і тривалості випробувань та обраних дозувань.
Для речовин чи ветеринарних лікарських засобів, які призначені для застосування на видах тварин, що їх використовують для виробництва харчових продуктів, випробування токсичності при повторному застосуванні (через 90 днів) проводять на гризунах та інших видах, щоб визначити цільові органи і токсикологічні кінцеві точки, а також належні види тварин і дозування для використання, за потреби, у випробуваннях хронічної токсичності.
Дослідник надає своє обґрунтування вибору видів з урахуванням наявних знань щодо метаболізму засобу в організмах тварин і людей. Випробовувана речовина повинна бути застосована перорально. Дослідник чітко зазначає та обґрунтовує метод і частоту застосування та тривалість випробувань.
Максимальну дозу зазвичай обирають таким чином, щоб виявити шкідливі наслідки. Мінімальний рівень дози не повинен виявляти жодних ознак токсичності.
Оцінювання токсичних ефектів ґрунтується на спостереженні за поведінкою, ростом, гематологічних і фізіологічних випробуваннях, особливо на тих, що пов’язані з органами виділення, а також на звітах про розтин і супровідних гістологічних даних. Вибір і діапазон кожної групи випробувань залежить від використаних видів тварин та рівня наукових знань на момент проведення випробувань.
Для нових комбінацій відомих речовин, які були досліджені згідно з положеннями цієї Директиви, випробування повторного застосування можуть бути належним чином змінені дослідником, який повинен надати обґрунтування таких змін, за винятком випадків, якщо випробування токсичності виявили потенціацію чи нові токсичні ефекти.
3.3. Толерантність цільових видів
Повинно бути надане резюме щодо будь-яких ознак непереносимості, виявлених протягом проведених досліджень, зазвичай з використанням кінцевої лікарської форми, у цільових видах згідно з вимогами частини 4, глави I, секції B. Повинні бути зазначені відповідні дослідження, дозування, за яких виникла непереносимість, та відповідні види і породи. Детальна інформація щодо будь-яких непередбачуваних фізіологічних змін також повинна надаватися. Повні звіти таких досліджень повинні бути включені до частини 4.
3.4. Репродуктивна токсичність, у тому числі ембріотоксичність
3.4.1. Дослідження наслідків для репродуктивної функції
Метою такого дослідження є виявлення можливого порушення репродуктивної функції самців чи самок або шкідливих ефектів на потомство, які можуть виникнути в результаті застосування досліджуваних ветеринарних лікарських засобів чи речовини.
Щодо фармакологічно активних речовин чи ветеринарних лікарських засобів, які призначені для застосування на видах тварин, що їх використовують для виробництва харчових продуктів, дослідження наслідків для репродуктивної функції повинні бути проведені у формі дослідження репродуктивної функції декількох поколінь, призначеного для виявлення будь-яких наслідків для репродуктивної функції ссавців. Такі наслідки включають вплив на фертильність самців і самок, спарювання, запліднення, імплантацію, здатність виносити потомство, пологи, лактацію, виживання, ріст і розвиток потомства від народження до відлучення від годування молоком, статеву зрілість та подальшу репродуктивну функцію потомства як дорослих особин. Повинні бути використані принаймні три рівні дозування. Максимальну дозу обирають таким чином, щоб виявити шкідливі наслідки. Мінімальний рівень дози не повинен виявляти жодних ознак токсичності.
3.4.2. Дослідження ембріотоксичності
Щодо фармакологічно активних речовин чи ветеринарних лікарських засобів, які призначені для застосування на видах тварин, що їх використовують для виробництва харчових продуктів, проводять випробування ембріотоксичності. Такі випробування призначені для виявлення будь-яких побічних ефектів на вагітну самку та на розвиток ембріона і плоду, впливу яких самка піддається з моменту імплантації шляхом вагітності до дня, що передує прогнозованому народженню. Такі побічні ефекти включають підвищену токсичність у порівнянні з тією, що спостерігається у невагітних самок, смерть ембріона і плоду, зміни росту ембріона та структурні зміни плоду. Вимагається проведення випробування ембріотоксичності на щурах. Залежно від результатів може бути проведене дослідження на іншому виді згідно зі встановленими настановами.
Щодо фармакологічно активних речовин чи ветеринарних лікарських засобів, які призначені для застосування на видах тварин, що їх не використовують для виробництва харчових продуктів, випробування ембріотоксичності проводять на принаймні одному виді, який може бути цільовим видом, якщо засіб призначений для застосування на самках тварин, які можуть бути використані для розведення. Проте, якщо застосування ветеринарного лікарського засобу призводить до значного впливу на користувачів, повинні бути проведені стандартні дослідження ембріотоксичності.
3.5. Генотоксичність
Випробування генотоксичного потенціалу повинні бути проведені для виявлення змін, які речовина може викликати у генетичному матеріалі клітин. Оцінювання генотоксичних властивостей повинно бути проведене щодо будь-якої речовини, призначеної для включення до ветеринарного лікарського засобу вперше.
Щодо діючої речовини (речовин) повинен бути проведений стандартний набір випробувань генотоксичності in vitro та in vivo згідно зі встановленими настановами. У деяких випадках може бути необхідно також провести випробування одного чи більше метаболітів, які зустрічаються як залишки у харчових продуктах.
3.6. Канцерогенність
Рішення щодо необхідності проведення випробування канцерогенності ухвалюють із урахуванням результатів випробувань генотоксичності, залежності структура-активність та результатів випробувань на системну токсичність, які можуть стосуватися уражень пухлинами у довгострокових дослідженнях.
Повинні бути враховані будь-яка відома видова специфічність механізму токсичності, а також будь-яка різниця у метаболізмі досліджуваних видів, цільових видів тварин та людей.
Якщо є необхідним випробування канцерогенності, як правило, випробування проводять на дворічному щурі і на 18-місячній миші. За наявності належного обґрунтування дослідження канцерогенності можуть бути проведені на одному виді гризунів, переважно на щурі.
3.7. Винятки
Якщо ветеринарний лікарський засіб призначений для місцевого застосування, повинна бути досліджена системна абсорбція в організмах цільових видів тварин. Якщо доведено, що системна абсорбція є незначною, випробування токсичності повторного застосування, випробування репродуктивної токсичності та випробування канцерогенності можуть не проводитися, окрім випадків, якщо:
- відповідно до встановлених умов використання передбачене пероральне застосування ветеринарного лікарського засобу твариною, або
- відповідно до встановлених умов використання передбачений вплив ветеринарного лікарського засобу на користувача способами, крім шкірного контакту, або
- діюча речовина чи метаболіти можуть проникнути до харчових продуктів, отриманих із тварини, яка піддавалася лікуванню.
4. Інші вимоги
4.1. Спеціальні дослідження
Для певних груп речовин або у разі, якщо ефекти, виявлені протягом досліджень повторного застосування на тваринах, включають зміни, що вказують на, наприклад, імунотоксичність, нейротоксичність чи ендокринну дисфункцію, необхідні подальші тестування, як-от дослідження сенситизації чи випробування затриманої нейротоксичності. Залежно від природи засобу може бути необхідним проведення додаткових досліджень для оцінювання механізму, що лежить в основі токсичного ефекту чи потенціалу подразнення. Такі дослідження, як правило, проводять із використанням кінцевої лікарської форми.
При розробленні таких досліджень та оцінюванні їхніх результатів необхідно враховувати рівень наукових знань та встановлені настанови.
4.2. Мікробіологічні властивості залишків
4.2.1. Потенційні наслідки для кишкової флори людини
Потенційний мікробіологічний ризик, який становлять залишки антимікробних сполук для кишкової флори людини, повинен бути досліджений відповідно до встановлених настанов.
4.2.2. Потенційний вплив на мікроорганізми, які використовують для промислового перероблення харчових продуктів
У певних випадках може бути необхідним проведення досліджень для визначення того, чи можуть мікробіологічно активні залишки впливати на технологічні процеси промислового перероблення харчових продуктів.
4.3. Спостереження в організмі людини
Повинна бути надана інформація, яка вказує, чи використовують фармакологічно активні речовини ветеринарного лікарського засобу як лікарські засоби для лікування людини; якщо це так, повинна бути складена компіляція даних щодо всіх виявлених ефектів (у тому числі побічних реакцій) в організмі людини та їх причин у обсязі, який може бути важливим для оцінювання безпечності ветеринарного лікарського засобу, у тому числі, у відповідних випадках, результатів опублікованих досліджень; якщо самі компоненти ветеринарних лікарських засобів не використовують або більше не використовують у лікарських засобах для лікування людини, повинні бути вказані причини.
4.4. Розвиток резистентності
Для ветеринарних лікарських засобів обов’язковим є надання інформації щодо потенційної можливості появи резистентних бактерій, які мають вплив на здоров’я людини. У цьому контексті механізм розвитку такої резистентності є особливо важливим. За необхідності пропонують заходи для обмеження розвитку резистентності у результаті використання за призначенням ветеринарного лікарського засобу.
Питання резистентності, пов’язаної з клінічним використанням засобу, регулюють відповідно до частини 4. У відповідних випадках надають перехресні покликання на дані, зазначені у частині 4.
5. Безпека користувача
Ця секція повинна містити обґрунтування ефектів, виявлених у попередніх секціях, та встановлення зв’язків таких ефектів з типом і мірою впливу засобу на людину з метою розроблення належних попереджень користувача та вжиття інших заходів щодо управління ризиками.
6. Оцінювання ризику для довкілля
6.1. Оцінювання ризику для довкілля ветеринарних лікарських засобів, які не містять генетично модифікованих організмів чи не складаються з них
Оцінювання ризику для довкілля проводять з метою оцінити потенційні шкідливі наслідки для довкілля, які використання ветеринарного лікарського засобу може викликати, та визначити ризик таких наслідків. Оцінювання також визначає будь-які запобіжні заходи, які можуть бути необхідні для зниження такого ризику.
Таке оцінювання зазвичай проводять двома етапами. Перший етап оцінювання проводять завжди. Деталі оцінювання надають відповідно до затверджених настанов. Такі деталі повинні містити дані про потенційний вплив засобу на довкілля та рівень ризику, пов’язаного з будь-яким таким впливом, з урахуванням, зокрема, таких даних:
- цільових видів тварин та пропонованого способу використання,
- методу застосування, зокрема ймовірної міри проникнення засобу безпосередньо в екосистеми,
- можливого виділення засобу, його діючих речовин чи відповідних метаболітів у довкілля тваринами, які піддаються лікуванню; персистенції у таких виділеннях,
- утилізації невикористаного ветеринарного лікарського засобу чи інших відходів.
На другому етапі проводять подальше конкретне дослідження поведінки засобу в окремих екосистемах та його ефектів на такі екосистеми відповідно до встановлених настанов. Повинні бути враховані ступінь впливу засобу на довкілля та доступна інформація щодо фізичних/хімічних, фармакологічних та/або токсикологічних властивостей відповідної речовини (речовин), у тому числі метаболітів, якщо виявлено ризик, що її було отримано під час проведення інших тестувань і випробувань відповідно до вимог цієї Директиви.
6.2. Оцінювання ризику для довкілля ветеринарних лікарських засобів, які містять генетично модифіковані організми чи складаються з них
У випадку ветеринарних лікарських засобів, які містять генетично модифіковані організми чи складаються з них, до заявки також додають документи, що їх вимагають стаття 2 і частина C Директиви 2001/18/ЄС.
Досьє випробувань безпечності повинно включати такі дані:
- каталог усіх досліджень, що включені до досьє,
- заяву, яка підтверджує, що до досьє включена вся інформація, сприятлива чи несприятлива, відома заявнику на момент подання такого досьє,
- обґрунтування непроведення будь-якого типу дослідження,
- пояснення щодо включення альтернативного типу дослідження,
- розгляд внеску будь-якого дослідження, яке передувало дослідженням, проведеним відповідно до належної лабораторної практики згідно з Директивою 2004/10/ЄС, до загального оцінювання ризику.
Кожен звіт про дослідження повинен включати:
- копію плану дослідження (протокол),
- заяву про дотримання вимог належної лабораторної практики, якщо застосовно,
- опис використаних методів, апаратів і матеріалів,
- опис і обґрунтування системи випробування,
- достатньо детальний опис отриманих результатів, щоб забезпечити можливість критичного оцінювання таких результатів, проведеного незалежно від їхнього тлумачення автором,
- статистичний аналіз результатів, якщо застосовно,
- розгляд результатів з коментарями щодо встановлених і не встановлених рівнів впливу та будь-яких нетипових результатів,
- детальний опис і ретельний розгляд результатів дослідження профілю безпечності діючої речовини та його релевантності для оцінювання потенційних ризиків для людини, які можуть становити залишки.
B. Випробування на наявність залишків
1. Вступ
Для цілей цього додатка застосовують терміни та означення Регламенту Ради (ЄЕС) № 2377/90 ( - 30).
Метою дослідження виведення залишків з їстівних тканин чи яєць, молока і меду, отриманих із тварин, які піддавалися лікуванню, є визначення того, за яких умов і якою мірою залишки можуть зберігатися у харчових продуктах, виготовлених із таких тварин. Крім того, дослідження дають можливість визначити період каренції.
У випадку ветеринарних лікарських засобів, які призначені для застосування на видах тварин, що їх використовують для виробництва харчових продуктів, у документації щодо залишків зазначають:
1. якою мірою і як довго залишки ветеринарного лікарського засобу чи його метаболітів зберігаються у їстівних тканинах тварини, яка піддається лікуванню, або у молоці, яйцях та/або меді, отриманих із таких тварин;
2. що для уникнення будь-якого ризику для здоров’я споживача харчових продуктів із тварин, які піддавалися лікуванню, чи труднощів під час промислового перероблення харчових продуктів можуть бути встановлені реальні періоди каренції, які можуть бути дотримані за практичних умов сільськогосподарського виробництва;
3. що аналітичний метод (методи), використаний у дослідженні виведення залишків, належним чином валідований для надання необхідного підтвердження того, що подані дані щодо залишків є придатними як підстава для встановлення періоду каренції.
2. Метаболізм і кінетика залишків
2.1. Фармакокінетика (абсорбція, розподіл, метаболізм, виділення)
Повинно бути подане резюме фармакокінетичних даних із перехресними покликаннями на фармакокінетичні дослідження на цільових видах, поданих у частині 4. Подання повного звіту про дослідження не вимагається.
Метою фармакокінетичних досліджень залишків ветеринарних лікарських засобів є оцінювання абсорбції, розподілу, метаболізму та виділення цільових видів.
Готовий засіб або лікарську форму, яка має порівнянні характеристики біодоступності з готовим засобом, застосовують на цільовому виді тварин максимальною рекомендованою дозою.
Беручи до уваги метод застосування, ступінь абсорбції ветеринарного лікарського засобу повинен бути повністю описаний. Якщо підтверджено, що системна абсорбція засобів для місцевого застосування є незначною, подальші дослідження залишків не вимагаються.
Повинен бути описаний розподіл ветеринарного лікарського засобу в організмі цільового виду тварин; повинні бути досліджені можливість зв’язування з білками плазми або потрапляння в молоко чи яйця та накопичення ліпофільних сполук.
Повинні бути описані шляхи виділення засобу з організму цільової тварини. Основні метаболіти повинні бути ідентифіковані й охарактеризовані.
2.2. Виведення залишків
Метою таких досліджень, які визначають швидкість, з якою залишки виводяться з організму цільових тварин після останнього застосування лікарського засобу, є забезпечення можливості визначення періодів каренції.
Після отримання випробовуваною твариною кінцевої дози ветеринарного лікарського засобу наявні кількості залишків визначають валідованими аналітичними методами; повинні бути зазначені технічні процедури та надійність і чутливість застосованих методів.
3. Аналітичний метод виявлення залишків
Аналітичний метод (методи), використаний у дослідженні (дослідженнях) виведення залишків та його (їхня) валідація повинні бути детально описані.
Повинні бути описані такі характеристики:
- специфічність,
- достовірність,
- точність,
- межі виявлення,
- межі кількісного визначення,
- практичність і застосовність за нормальних лабораторних умов,
- чутливість до втручання,
- стабільність залишків, які виникли.
Відповідність запропонованого аналітичного методу оцінюють із урахуванням рівня наукових і технічних знань на момент подання заявки.
Аналітичний метод представляють в узгодженому на міжнародному рівні форматі.
1. Ідентифікація засобу
Повинна бути представлена ідентифікація ветеринарного лікарського засобу (засобів), використаних у випробуваннях, у тому числі:
- склад,
- результати фізичних і хімічних випробувань (потенції і чистоти) відповідної партії (партій),
- ідентифікація партії,
- відповідність готовому засобу,
- питома активність і радіологічна чистота маркованих речовин,
- положення маркованих атомів у молекулі.
Досьє випробувань залишків повинно включати:
- каталог усіх досліджень, що включені до досьє,
- заяву, яка підтверджує, що до досьє включена вся інформація, сприятлива чи несприятлива, відома заявнику на момент подання такого досьє,
- обґрунтування непроведення будь-якого типу дослідження,
- пояснення щодо включення альтернативного типу дослідження,
- розгляд внеску будь-якого дослідження, яке передує дослідженням, проведеним відповідно до належної лабораторної практики, до загального оцінювання ризику,
- пропонований період каренції.
Кожен звіт про дослідження повинен включати:
- копію плану дослідження (протокол),
- заяву про дотримання вимог належної лабораторної практики, якщо застосовно,
- опис використаних методів, апаратів і матеріалів,
- достатньо детальний опис отриманих результатів, щоб забезпечити можливість критичного оцінювання таких результатів, проведеного незалежно від їхнього тлумачення автором,
- статистичний аналіз результатів, якщо застосовно,
- розгляд результатів,
- об’єктивний розгляд отриманих результатів та пропозиції щодо періодів каренції, необхідних для забезпечення відсутності залишків, які можуть становити загрозу для споживачів, у харчових продуктах, отриманих із тварин, які піддавалися лікуванню.
ЧАСТИНА 4: ДОКЛІНІЧНІ І КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ
Дані й документи, які повинні бути додані до заявки на отримання дозволу на реалізацію відповідно до третього абзацу статті 12(3)(j), повинні бути подані згідно з вимогами, зазначеними нижче.
Доклінічні дослідження вимагаються для встановлення фармакологічної активності засобу і толерантності до нього.
A. Фармакологія
A.1. Фармакодинаміка
Повинні бути охарактеризовані фармакодинамічні ефекти діючої речовини (речовин), що входить до ветеринарного лікарського засобу.
По-перше, повинні бути належним чином описані механізм дії і фармакологічні ефекти, на яких ґрунтується рекомендоване практичне застосування. Результати представляють у кількісному вираженні (з використанням, наприклад, кривих доза-ефект, кривих час-ефект тощо) та, коли це можливо, у порівнянні з речовиною, дія якої добре вивчена. У разі заявлення про вищу ефективність діючої речовини повинна бути продемонстрована різниця та доведена її статистична значущість.
По-друге, повинні бути надані результати загального фармакологічного оцінювання діючої речовини з особливим акцентом на можливості виникнення вторинних фармакологічних ефектів. Загалом, повинен бути досліджений вплив на основні функції організму.
Повинен бути досліджений будь-який вплив інших характеристик засобу (наприклад, способу застосування чи лікарської форми) на фармакологічну активність діючої речовини.
Дослідження інтенсифікують, якщо рекомендована доза наближається до дози, яка може викликати побічні реакції.
Експериментальні методики, які не є стандартними процедурами, описують достатньо детально, щоб забезпечити їхнє відтворення, та дослідник встановлює їхню придатність. Експериментальні результати повинні бути чітко встановлені, а для певних типів випробувань повинна бути вказана статистична значущість.
Якщо не представлені вагомі причини протилежного, будь-які кількісні зміни реакцій як результат повторного застосування речовини повинні бути досліджені.
Використання фіксованих комбінацій речовин може бути обумовлене фармакологічними підставами або клінічними показниками. У першому випадку такі взаємодії, які надають комбінації речовин клінічної цінності, повинні бути підтверджені результатами фармакодинамічних та/або фармакокінетичних досліджень. У другому випадку, якщо наукового обґрунтування для комбінації лікарського засобу досягають шляхом клінічних експериментів, дослідження визначає, чи можуть очікувані ефекти від комбінації речовин бути підтверджені на тваринах, та встановлює принаймні значущість побічних реакцій. Якщо комбінація включає нову діючу речовину, така речовина повинна бути попередньо ретельно досліджена.
A.2. Розвиток резистентності
відповідних випадках для ветеринарних лікарських засобів обов’язковим є надання інформації щодо потенційної можливості появи резистентних організмів клінічної релевантності. У цьому контексті механізм розвитку такої резистентності є особливо важливим. Заявник пропонує заходи для обмеження розвитку резистентності у результаті використання за призначенням ветеринарного лікарського засобу.
відповідних випадках надають перехресні покликання на дані, зазначені у частині 3.
A.3. Фармакокінетика
контексті оцінювання клінічної безпечності й ефективності ветеринарного лікарського засобу вимагаються основні фармакокінетичні дані стосовно діючої речовини.
Цілі фармакокінетичних досліджень на цільових видах тварин можна поділити на три основні напрямки:
(i) описова фармакокінетика, за результатами якої визначають основні параметри;
(ii) використання таких параметрів для дослідження зв’язків між режимом дозування, концентрацією у плазмі і в тканинах через певний час та фармакологічними, терапевтичними і токсичними ефектами;
(iii) у відповідних випадках, порівняння кінетики різних цільових видів та вивчення можливих відмінностей таких видів, що впливають на безпеку цільових видів та ефективність ветеринарного лікарського засобу.
Фармакокінетичні дослідження цільових видів тварин, як правило, є необхідним доповненням до фармакодинамічних досліджень для сприяння встановленню ефективних режимів дозування (спосіб і місце застосування, доза, інтервал дозування, кількість застосувань тощо). Для встановлення режимів дозування відповідно до певних змінних поголів’я можуть вимагатися додаткові фармакокінетичні дослідження.
Якщо результати фармакокінетичних досліджень були подані відповідно до частини 3, можуть бути надані перехресні покликання на такі дослідження.
У випадку нових комбінацій відомих речовин, які були досліджені згідно з положеннями цієї Директиви, проведення фармакокінетичних досліджень фіксованої комбінації речовин не вимагається, якщо може бути обґрунтовано, що застосування діючих речовин у фіксованій комбінації не змінює їхніх фармакокінетичних властивостей.
Для встановлення біоеквівалентності повинні бути проведені відповідні дослідження біодоступності:
- у разі порівняння зміненої лікарської форми ветеринарного лікарського засобу з існуючою формою,
- за необхідності, при порівнянні нових методу чи способу застосування із затвердженими.
B. Толерантність цільових видів тварин
Повинна бути досліджена місцева і системна толерантність до ветеринарного лікарського засобу у цільових видів тварин. Метою таких досліджень є охарактеризувати ознаки непереносимості та встановити достатню межу безпечності, використовуючи рекомендований спосіб (способи) застосування. Цього можна досягнути шляхом підвищення терапевтичної дози та/або тривалості лікування. Звіт про результати випробувань повинен включати деталі щодо всіх очікуваних фармакологічних ефектів та всіх побічних реакцій.
1. Загальні принципи
Метою клінічних випробувань є продемонструвати чи обґрунтувати ефект ветеринарного лікарського засобу після застосування відповідно до запропонованого режиму дозування запропонованим способом застосування та встановити його показання і протипоказання залежно від виду, віку, породи і статі, його вказівок із використання, а також побічних реакцій, які такий засіб може викликати.
Експериментальні дані повинні бути підтверджені даними, отриманими за нормальних польових умов.
Клінічні випробування проводять на контрольних тваринах (контрольовані клінічні випробування), якщо не обґрунтоване інше. Отримані результати ефективності порівнюють із результатами застосування на цільових видах ветеринарного лікарського засобу, дозволеного у Співтоваристві, із такими самими показаннями до застосування на тих самих цільових видах, результатами застосування плацебо або відсутності лікування. Про отримані результати, позитивні чи негативні, подають звіт.
Для складання протоколу, аналізу й оцінювання клінічних випробувань застосовують статистичні принципи, якщо не обґрунтоване інше.
У випадку ветеринарних лікарських засобів, призначених насамперед для використання з метою збільшення продуктивності, особливу увагу необхідно приділяти:
1. кількості виробленої продукції тваринництва,
2. якості виробленої продукції тваринництва (органолептичні, поживні, санітарно-гігієнічні та технологічні властивості),
3. поживній ефективності й росту цільових видів тварин,
4. загальному стану здоров’я цільових видів тварин.
2. Проведення клінічних випробувань
Усі ветеринарні клінічні випробування проводять відповідно до детального протоколу випробування.
Клінічні польові дослідження проводять відповідно до встановлених принципів належної клінічної практики, якщо не обґрунтоване інше.
Перед початком будь-якого польового випробування повинна бути отримана і задокументована інформована згода власника тварин, яких використовують у випробуванні. Зокрема, власник тварини повинен бути повідомлений у письмовому вигляді про наслідки участі у випробуванні для подальшого вилучення тварин, які піддавалися лікуванню, чи харчових продуктів, отриманих із таких тварин. Копію такого повідомлення, підписаного і датованого власником тварини, додають до документації випробування.
Якщо польове випробування не проводять сліпим методом, застосовують положення статей 55, 56 і 57 за аналогією до марковання лікарських форм, призначених для використання у ветеринарних польових випробуваннях. У всіх випадках на маркованні зазначають помітний і незмивний напис «тільки для використання у ветеринарних польових випробуваннях».
Досьє щодо ефективності повинно включати всю доклінічну і клінічну документацію та/або результати випробувань, сприятливі чи несприятливі для ветеринарного лікарського засобу, щоб забезпечити можливість об’єктивного загального оцінювання балансу ризик/користь засобу.
1. Результати доклінічних випробувань
За можливості повинні надаватися дані щодо результатів:
(a) випробувань, що демонструють фармакологічну дію;
(b) випробувань, що демонструють фармакодинамічні механізми, які лежать в основі терапевтичного ефекту;
(c) випробувань, що демонструють основний фармакокінетичний профіль;
(d) випробувань, що демонструють безпеку цільової тварини;
(e) випробувань, що досліджують резистентність.
Якщо під час випробувань були отримані неочікувані результати, такі результати повинні бути детально описані.
Крім того, щодо всіх доклінічних досліджень повинні надаватися такі дані:
(a) резюме;
(b) детальний експериментальний протокол, у якому описані використані методи, обладнання і матеріали, надані такі деталі, як вид, вік, маса, стать, кількість, порода чи штам тварин, ідентифікація тварин, доза, спосіб і графік застосування;
(c) статистичний аналіз результатів за доцільності;
(d) об’єктивний розгляд отриманих результатів, за результатами якого роблять висновки щодо ефективності і безпечності ветеринарного лікарського засобу.
Повне чи часткове упущення будь-яких із цих даних повинно бути обґрунтоване.
2. Результати клінічних випробувань
Усі дані повинні бути надані кожним із дослідників в індивідуальній реєстраційній карті в разі індивідуального лікування та у колективній реєстраційній карті в разі колективного лікування.
Дані повинні бути подані у такій формі:
(a) ім’я, адреса, функція і кваліфікація відповідального дослідника;
(b) місце і дата лікування; ім’я й адреса власника тварин;
(c) деталі протоколу клінічного випробування з описом використаних методів, у тому числі методу рандомізації та сліпого методу, такі деталі, як спосіб застосування, графік застосування, доза, ідентифікація випробовуваних тварин, вид, породи чи штами, вік, маса, стать, фізіологічний статус;
(d) метод утримання і годування тварин із зазначенням складу корму та характеру і кількості будь-яких кормових добавок;
(e) історія хвороби (якомога більш повна), у тому числі виникнення і перебіг будь-яких супутніх захворювань;
(f) діагноз і засоби, використані для його встановлення;
(g) клінічні симптоми, за можливості згідно з традиційними критеріями;
(h) точна ідентифікація лікарської форми ветеринарного лікарського засобу, використаної у клінічному випробуванні, та результати фізичних і хімічних випробувань відповідної партії (партій);
(i) дозування ветеринарного лікарського засобу, метод, спосіб і частота застосування та, за наявності, запобіжні заходи, вжиті під час застосування (тривалість ін’єкції тощо);
(j) тривалість лікування та термін подальшого спостереження;
(k) усі деталі стосовно інших ветеринарних лікарських засобів, що їх застосовували протягом періоду проведення дослідження перед випробовуваним засобом або одночасно з ним та, в останньому випадку, деталі щодо будь-яких виявлених взаємодій;
(l) усі результати клінічних випробувань з повним описом результатів на основі критеріїв ефективності та кінцевих точок, вказаних у протоколі, у тому числі результати статистичного аналізу за необхідності;
(m) будь-які дані щодо ненавмисних подій, шкідливих чи ні, та будь-яких вжитих заходів внаслідок таких подій; за можливості повинен бути досліджений причинно-наслідковий зв’язок;
(n) вплив на продуктивність тварин, якщо доцільно;
(o) вплив на якість харчових продуктів, отриманих із тварин, які піддавалися лікуванню, зокрема щодо ветеринарних лікарських засобів, призначених для використання з метою збільшення продуктивності;
(p) висновок щодо безпечності й ефективності у кожному окремому випадку або узагальнений висновок стосовно частоти чи іншої відповідної змінної у разі спеціального масового лікування.
Упущення одного чи більше пунктів (a)-(p) повинно бути обґрунтоване.
Володілець дозволу на реалізацію вживає усіх необхідних заходів для забезпечення того, щоб оригінали документів, що є основою наданих даних, зберігалися протягом принаймні п’яти років після втрати ветеринарним лікарським засобом дозволу на реалізацію.
Щодо кожного клінічного випробування клінічні спостереження можуть бути узагальнені у резюме випробувань та їхніх результатів із зазначенням, зокрема:
(a) кількості контрольних і випробовуваних тварин, які піддавалися індивідуальному чи колективному лікуванню з розбивкою по виду, породі чи штаму, віку чи статі;
(b) кількості тварин, вилучених із випробувань передчасно, та причини такого вилучення;
(c) стосовно контрольних тварин - того, що вони:
- не отримали лікування, або
- отримали плацебо, або
- отримали інший ветеринарний лікарський засіб, дозволений у Співтоваристві, із такими самими показаннями до застосування на тих самих цільових видах, або
- отримали ту саму досліджувану діючу речовину в іншій лікарській формі або іншим способом;
(d) частоти виявлених побічних реакцій;
(e) спостережень щодо впливу на продуктивність тварин, якщо доцільно;
(f) детальної інформації стосовно тестових тварин, які можуть зазнавати підвищеного ризику через їхній вік, спосіб розведення чи годування чи ціль, для якої вони призначені, або тварин, фізіологічний чи патологічний стан яких вимагає особливої уваги;
(g) статистичного оцінювання результатів.
Зрештою, дослідник формулює загальні висновки щодо ефективності й безпечності ветеринарного лікарського засобу за запропонованих умов використання та, зокрема, щодо будь-якої інформації, яка стосується показань і протипоказань, дозування і середньої тривалості лікування, та, у відповідних випадках, будь-яких виявлених взаємодій з іншими ветеринарними лікарськими засобами чи кормовими добавками, а також щодо спеціальних запобіжних заходів, яких необхідно вживати під час лікування, та клінічних симптомів передозування, якщо такі були виявлені.
У випадку фіксованих комбінацій лікарських засобів дослідник також формулює висновки щодо безпечності й ефективності засобу у порівнянні з окремим застосуванням діючих речовин, включених у таку комбінацію.
Без обмеження дії спеціальних вимог, встановлених законодавством Співтовариства, щодо контролю й викорінення конкретних інфекційних хвороб тварин, до імунологічних ветеринарних лікарських засобів, за винятком засобів, які призначені для використання для деяких видів чи згідно зі спеціальними показаннями, визначеними у розділі III і відповідних настановах, застосовують такі вимоги.
ЧАСТИНА 1: СТИСЛИЙ ВИКЛАД ТЕХНІЧНОГО ДОСЬЄ
A. АДМІНІСТРАТИВНА ІНФОРМАЦІЯ
Імунологічний ветеринарний лікарський засіб, який є предметом заявки, повинен бути ідентифікований за назвою та назвою діючої речовини (речовин), а також за біологічною активністю, потенцією чи титром, лікарською формою, способом і, за доцільності, методом застосування та описом готового представлення засобу, у тому числі паковання, марковання і листівки-вкладки. Розчинники можуть бути запаковані разом з ампулами вакцини чи окремо.
Інформація щодо розчинників, які необхідні для приготування готового вакцинного препарату, повинна бути включена до досьє. Імунологічний ветеринарний лікарський засіб вважають одним засобом, навіть якщо вимагається більш ніж один розчинник, і таким чином можуть бути приготовані різні препарати готового засобу, які можуть бути застосовані різними способами чи методами.
Повинні бути вказані назва й адреса заявника, а також назва й адреса виробника та об’єктів, залучених до різних етапів виробництва і контролю (у тому числі виробника готового засобу та виробника (виробників) діючої речовини (речовин)) та, у відповідних випадках, назва й адреса імпортера.
Заявник вказує кількість і назви томів документації, представленої на підтримку заявки, та зазначає надані зразки засобу, якщо такі є.
До адміністративної інформації повинні додаватися копії документа, який підтверджує, що виробник має дозвіл на виробництво імунологічних ветеринарних лікарських засобів, як визначено у статті 44. Крім того, повинен бути наданий список організмів, що їх обробляють на виробничому об’єкті.
Заявник подає список країн, у яких дозвіл був наданий, та список країн, у яких заявка була подана чи відхилена.
B. КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ, МАРКОВАННЯ ТА ЛИСТІВКА-ВКЛАДКА
Заявник пропонує коротку характеристику лікарського засобу згідно зі статтею 14.
Пропонований текст марковання для первинного й зовнішнього паковання повинен бути наданий згідно з розділом V цієї Директиви, разом із листівкою-вкладкою, якщо вона необхідна відповідно до статті 61. Крім того, заявник надає один чи більше зразків чи макетів готового представлення (представлень) ветеринарного лікарського засобу принаймні однією з офіційних мов Європейського Союзу; макет може бути поданий у друкованому й електронному вигляді, якщо була отримана попередня згода компетентного органу.
C. ДЕТАЛЬНІ КРИТИЧНІ РЕЗЮМЕ
Кожне детальне критичне резюме, згадане у другому підпараграфі статті 12(3), складають з урахуванням рівня наукових знань на момент подання заявки. Таке резюме повинно містити оцінювання різних тестів і випробувань, які складають досьє для дозволу на реалізацію, та розглядати усі питання, які стосуються оцінювання якості, безпечності й ефективності імунологічного ветеринарного лікарського засобу. Резюме повинно містити детальні результати представлених тестувань і випробувань та точні бібліографічні покликання.
Усі важливі дані повинні бути узагальнені у доповненні до детальних критичних резюме, за можливості у формі таблиці чи графіка. Детальні критичні резюме повинні містити точні перехресні покликання на інформацію, що міститься в основній документації.
Детальні критичні резюме повинні містити підпис і дату; повинна додаватися інформація щодо освіти, професійної підготовки та професійного досвіду автора. Повинні бути зазначені професійні відносини між автором і заявником.
ЧАСТИНА 2: ХІМІЧНА, ФАРМАЦЕВТИЧНА ТА БІОЛОГІЧНА/МІКРОБІОЛОГІЧНА ІНФОРМАЦІЯ (ЯКІСТЬ)
Усі процедури тестування повинні відповідати необхідним критеріям аналізу й контролю якості вихідних матеріалів і готового засобу та повинні бути валідованими процедурами. Повинні надаватися результати валідаційних досліджень. Будь-які спеціальні апарати чи обладнання, які можуть бути використані, повинні бути описані у достатніх деталях та, за можливості, супроводжуватися діаграмами. Формули лабораторних реагентів повинні за необхідності бути доповнені описом методу виробництва.
Якщо процедури тестування включені до Європейської фармакопеї або фармакопеї держави-члена, такий опис може бути замінений детальним покликанням на відповідну фармакопею.
За наявності повинен бути використаний хімічний і біологічний еталонний матеріал Європейської фармакопеї . У разі використання інших еталонних препаратів чи стандартів, такі препарати чи стандарти повинні бути детально ідентифіковані й описані.
A. ЯКІСНІ ТА КІЛЬКІСНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ КОМПОНЕНТІВ
1. Якісні характеристики
«Якісні характеристики» всіх компонентів імунологічного ветеринарного лікарського засобу означають зазначення чи опис:
- діючої речовини (речовин),
- компонентів ад’ювантів,
- компонента (компонентів) допоміжних речовин, незалежно від їхньої природи чи використаної кількості, у тому числі консервантів, стабілізаторів, емульгаторів, барвників, смакових, ароматичних речовин, маркерів тощо,
- компонентів лікарської форми, застосованої на тваринах.
Такі характеристики повинні бути доповнені будь-якими релевантними даними стосовно контейнера та, у відповідних випадках, способу його закриття, а також даними щодо приладів, за допомогою яких імунологічний ветеринарний лікарський засіб буде використаний чи застосований, та які будуть постачені разом з лікарським засобом. Якщо такий прилад не буде постачений разом з імунологічним ветеринарним лікарським засобом, відповідна інформація щодо приладу повинна бути надана, якщо така інформація необхідна для оцінювання засобу.
2. Загальноприйнята термінологія
Загальноприйнята термінологія, що її використовують для опису компонентів імунологічних ветеринарних лікарських засобів, означає, незважаючи на застосування інших положень статті 12(3)(c):
- для речовин, які зазначені у Європейській фармакопеї чи, за відсутності такої, у фармакопеї однієї з держав-членів, - основну назву такої монографії, що є обов’язковою для всіх таких речовин, з покликанням на відповідну фармакопею,
- для інших речовин - міжнародну непатентовану назву, рекомендовану Всесвітньою організацією охорони здоров’я, яка може супроводжуватися іншою непатентованою назвою або, за відсутності такої, точною науковою назвою; речовини, які не мають міжнародної непатентованої назви чи точної наукової назви, повинні бути описані із зазначенням того, як і з чого вони були виготовлені, та, у відповідних випадках, інших релевантних даних,
- для барвників - зазначення Е-номера, присвоєного такому барвнику в Директиві 78/25/ЄЕС.
3. Кількісні характеристики
Для надання «кількісних характеристик» усіх діючих речовин імунологічного ветеринарного лікарського засобу необхідно вказати за можливості кількість організмів, конкретний вміст білка, масу, кількість міжнародних одиниць (МО) чи одиниць біологічної активності на одиницю дози чи об’єму; для ад’ювантів чи компонентів додаткових речовин - масу чи об’єм кожного з них з урахуванням детальної інформації, наданої у секції B.
Якщо міжнародна одиниця біологічної активності була визначена, використовують таку одиницю.
Одиниці біологічної активності, щодо яких немає опублікованих даних, повинні бути виражені таким чином, щоб надавати однозначну інформацію щодо активності інгредієнтів, наприклад, шляхом зазначення імунологічного ефекту, на якому ґрунтується метод визначення дози.
4. Розроблення засобу
Повинно бути надане пояснення стосовно складу, компонентів та контейнерів, підтверджене науковими даними щодо розроблення продукту. Повинен бути зазначений надлишок та його обґрунтування.
B. ОПИС МЕТОДУ ВИРОБНИЦТВА
Опис методу виробництва, який додають до заявки на отримання дозволу на реалізацію відповідно до статті 12(3)(d), повинен бути складений таким чином, щоб надавати належний опис характеру застосованих операцій.
З цією метою опис повинен включати щонайменше:
- різні етапи виробництва (у тому числі технології виробництва антигена та процедур очищення) для проведення оцінювання відтворюваності технології виробництва та ризиків побічних ефектів на готові засоби, як-от мікробіологічного забруднення; повинні бути підтверджені валідація ключових етапів виробничого процесу та валідація всього виробничого процесу з наданням результатів виробництва трьох послідовних партій з використанням описаного методу,
- у разі безперервного виробництва - вичерпні дані щодо запобіжних заходів, яких вживають для забезпечення однорідності та сталості кожної партії готового засобу,
- перелік усіх речовин на відповідних етапах, на яких їх використовують, у тому числі таких, які не можуть бути відновлені у процесі виробництва,
- детальна інформація щодо змішування із зазначенням кількісних характеристик усіх використаних речовин,
- зазначення етапів виробництва, на яких здійснюється відбір зразків для проведення контрольних тестувань у процесі виробництва.
C. ВИРОБНИЦТВО ТА КОНТРОЛЬ ВИХІДНИХ МАТЕРІАЛІВ
Для цілей цього параграфа «вихідні матеріали» означають усі компоненти, що їх використовують у виробництві імунологічного ветеринарного лікарського засобу. Культуральні середовища, які складаються з кількох компонентів, що їх використовують для виробництва діючих речовин, вважають одним вихідним матеріалом. Утім, інформацію про якісний і кількісний склад будь-якого культурального середовища надають тією мірою, якою компетентні органи вважають, що така інформація стосується якості готового засобу та будь-яких ризиків, які можуть виникнути. Якщо для приготування таких культуральних середовищ використовують матеріали тваринного походження, до такої інформації повинні бути включені дані щодо виду тварини і використаної тканини.
Досьє повинно містити специфікації, інформацію про випробування, які необхідно проводити для контролю якості всіх партій вихідних матеріалів, та результати таких випробувань партії щодо всіх використаних компонентів, та бути подане згідно з викладеними нижче положеннями.
1. Вихідні матеріали, зазначені у фармакопеях
Монографії Європейської фармакопеї застосовують до всіх вихідних матеріалів, зазначених у ній.
Стосовно інших речовин кожна держава-член може вимагати дотримання вимог своєї національної фармакопеї щодо засобів, виготовлених на її території.
Компоненти, які відповідають вимогам Європейської фармакопеї чи фармакопеї однієї з держав-членів, вважаються такими, що достатньою мірою відповідають вимогам статті 12(3)(i). У такому разі опис аналітичних методів може бути замінений детальним покликанням на таку фармакопею.
У всіх випадках барвники повинні відповідати вимогам Директиви 78/25/ЄЕС.
Регулярні випробування, що їх проводять на кожній партії вихідних матеріалів, повинні бути такі, як зазначено у заявці на отримання дозволу на реалізацію. У разі проведення випробувань, інших ніж ті, що зазначені у фармакопеї, повинні бути надані докази того, що вихідні матеріали відповідають вимогам до якості такої фармакопеї.
У разі, якщо специфікація чи інші положення, встановлені у монографії Європейської фармакопеї чи фармакопеї держави-члена, можуть бути недостатніми для забезпечення якості речовини, компетентні органи можуть вимагати від заявника на отримання дозволу на реалізацію надання більш доцільних специфікацій. Про підозрювану недостатність інформують органи, відповідальні за таку фармакопею.
У разі, якщо вихідний матеріал не описаний ні в Європейській фармакопеї , ні в фармакопеї держави-члена, може бути прийнята відповідність монографії фармакопеї третьої країни; у такому разі заявник подає копію монографії разом із валідацією процедур випробувань, зазначених у монографії, та її перекладом, за доцільності.
У разі використання вихідних матеріалів тваринного походження, такі матеріали повинні відповідати вимогам відповідних монографій, у тому числі загальним монографіям і загальним главам Європейської фармакопеї . Проведені тестування і механізми контролю повинні бути належними з огляду на такі вихідні матеріали.
Заявник повинен подати документацію для підтвердження того, що вихідні матеріали та процес виробництва ветеринарного лікарського засобу відповідають Примітці до Настанов щодо мінімізації ризику передачі збудників губчастоподібної енцефалопатії тварин через лікарські засоби для застосування людиною і ветеринарні лікарські засоби та вимогам відповідної монографії Європейської фармакопеї . Для підтвердження відповідності можуть бути використані сертифікати відповідності, видані Європейським директоратом з якості лікарських засобів та охорони здоров’я, з покликанням на відповідну монографію Європейської фармакопеї .
2. Вихідні матеріали, не зазначені у фармакопеях
2.1. Вихідні матеріали біологічного походження
Опис повинен бути наданий у формі монографії.
За можливості виробництво вакцини повинно ґрунтуватися на системі посівних матеріалів та визначених посівах клітин. Для виробництва імунологічних ветеринарних лікарських засобів, які складаються із сироваток, зазначають походження, загальний рівень здоров’я й імунологічний статус тварин, що їх використовують для виробництва, та використовують визначені пули вихідних матеріалів.
Походження, у тому числі географічний регіон, та історія вихідних матеріалів повинні бути описані і задокументовані. Для вихідних матеріалів, створених методами генетичної інженерії, така інформація повинна включати такі деталі, як опис вихідних клітин чи штамів, конструювання експресійного вектора (назва, походження, функція реплікона, промотора, енхансера та інших елементів регуляції), контролю ефективної вставки ДНК чи РНК, олігонуклеотидних послідовностей плазмідного вектора у клітинах, плазміди, яку використовують для спільної трансфекції, доданих чи видалених генів, біологічних властивостей готової конструкції й експресованих генів, кількості копій та генетичної стабільності.
Посівні матеріали, у тому числі посіви клітин та сиру сироватку для виробництва антисироватки, перевіряють на ідентичність та на наявність сторонніх агентів.
Повинна бути надана інформація щодо всіх речовин біологічного походження, що їх використовують на будь-якому етапі процедури виробництва. Така інформація повинна включати:
- детальну інформацію щодо надійності джерела матеріалів,
- детальну інформацію щодо будь-яких застосованих перероблення, очищення й інактивації разом з даними щодо валідації таких процесів та механізмів контролю в процесі виробництва,
- детальну інформацію щодо будь-яких випробувань на забруднення, проведених щодо кожної партії речовини.
У разі виявленої чи підозрюваної наявності сторонніх агентів відповідний матеріал відбраковують чи використовують за дуже виняткових обставин тільки якщо подальше перероблення забезпечує їхнє знищення та/або інактивацію; знищення та/або інактивація таких сторонніх агентів повинні бути підтверджені.
У разі використання посівів клітин потрібно підтвердити, що характеристики клітин залишаються незмінними навіть за найвищого рівня пасажу, який використовують для виробництва.
Щодо живих атенуйованих вакцин повинні бути надані докази стабільності характеристик атенуації посіву.
Повинна бути подана документація для підтвердження того, що посівні матеріали, посіви клітин, партії сироватки та інші матеріали, отримані з видів тварин, що можуть передавати ТГЕ, відповідають Примітці до Настанов щодо мінімізації ризику передачі збудників губчастоподібної енцефалопатії тварин через лікарські засоби для застосування людиною і ветеринарні лікарські засоби та вимогам відповідних монографій Європейської фармакопеї . Для підтвердження відповідності можуть бути використані сертифікати відповідності, видані Європейським директоратом з якості лікарських засобів та охорони здоров’я, з покликанням на відповідну монографію Європейської фармакопеї .
За необхідності повинні бути надані зразки біологічних вихідних матеріалів чи реагентів, які були використані у процедурах тестування, для забезпечення можливості проведення компетентними органами перевірочних випробувань.
2.2. Вихідні матеріали небіологічного походження
Опис повинен бути наданий у формі монографії згідно з такими пунктами:
- назва вихідного матеріалу, який відповідає вимогам пункту 2 секції A, та яку доповнюють будь-якими торгівельними чи науковими синонімами,
- опис вихідного матеріалу, викладений у формі, подібній до тієї, що використовують у пункті опису в Європейській фармакопеї ,
- функція вихідного матеріалу,
- методи ідентифікації,
- будь-які спеціальні запобіжні заходи, які можуть бути необхідні при зберіганні вихідного матеріалу, із зазначенням, за необхідності, терміну зберігання такого матеріалу.
D. КОНТРОЛЬНІ ТЕСТУВАННЯ В ПРОЦЕСІ ВИРОБНИЦТВА
1. Досьє повинно включати дані стосовно контрольних тестувань засобу, які проводять на проміжних продуктах з метою перевірки сталості процесу виробництва і готового засобу.
2. Щодо інактивованих чи детоксифікованих вакцин тестування інактивації чи детоксифікації проводять протягом кожного виробничого циклу якомога швидше після закінчення процесу інактивації чи детоксифікації та після нейтралізації, якщо її проводять, але до початку наступного етапу виробництва.
E. КОНТРОЛЬНІ ТЕСТУВАННЯ ГОТОВОГО ЗАСОБУ
Щодо всіх тестувань методи аналізу готового засобу повинні бути описані у достатньо точних деталях для проведення оцінювання якості.
Досьє повинно включати дані стосовно контрольних тестувань готового засобу. Якщо відповідні монографії існують, у разі використання процедур тестування і меж, інших ніж згадані у монографіях Європейської фармакопеї , або, за відсутності такої, фармакопеї держави-члена, повинні бути надані докази того, що готовий засіб, протестований згідно з такими монографіями, відповідає вимогам такої фармакопеї до відповідної лікарської форми. Заявка на отримання дозволу на реалізацію повинна містити перелік тестувань, що їх проводять на репрезентативних зразках кожної партії готового засобу. Повинна бути зазначена частота тестувань, які не проводять щодо кожної партії. Повинна бути зазначена мінімальна активність засобу на момент випуску.
За наявності повинен бути використаний хімічний і біологічний еталонний матеріал Європейської фармакопеї . У разі використання інших еталонних препаратів чи стандартів, такі препарати чи стандарти повинні бути детально ідентифіковані й описані.
1. Загальні характеристики готового засобу
Випробування загальних характеристик повинні, у належних випадках, стосуватися контролю середньої маси і максимальних відхилень, механічних, фізичних чи хімічних випробувань, фізичних характеристик, як-от щільності, pH, в’язкості тощо. У кожному окремому випадку заявник встановлює специфікації з належними довірчими межами для кожної з характеристик.
2. Ідентифікація діючої речовини (речовин)
За необхідності проводять спеціальне випробування ідентифікації.
3. Титр чи потенція партії
Кількісне визначення діючої речовини проводять щодо кожної партії для підтвердження того, що кожна партія міститиме належну потенцію чи титр для забезпечення її безпечності й ефективності.
4. Ідентифікація та аналіз ад’ювантів
Кількість і характер ад’юванта та його компонентів перевіряють на готовому засобі тією мірою, якою доступні відповідні процедури тестування.
5. Ідентифікація та аналіз допоміжних компонентів
Тією мірою, якою це необхідно, допоміжна речовина (речовини) підлягає щонайменше випробуванню ідентифікації.
Випробування верхньої і нижньої меж є обов’язковими для консервантів. Випробування верхньої межі є обов’язковим для будь-яких інших допоміжних речовин, які можуть викликати побічну реакцію.
6. Випробування безпечності
Окрім результатів випробувань, поданих згідно з частиною 3 цього розділу (Випробування безпечності), повинні бути подані дані щодо випробувань безпечності партії. Такі випробування повинні бути переважно дослідженнями передозування, проведеними щонайменше на одному з найбільш чутливих цільових видів принаймні рекомендованим способом застосування, що становить найбільший ризик. Стандартне випробування безпечності партії можуть не проводити в інтересах благополуччя тварин, якщо було вироблено достатню кількість послідовних виробничих партій та було встановлено, що такі партії відповідають вимогам випробування.
7. Випробування стерильності і чистоти
Для підтвердження відсутності забруднення сторонніми агентами чи іншими речовинами проводять доцільні випробування відповідно до природи імунологічного ветеринарного лікарського засобу, методу й умов виробництва. Якщо щодо кожної партії проводять менше стандартних випробувань, ніж передбачено вимогами відповідної Європейської фармакопеї, випробування, що їх регулярно проводять для кожної партії, є критично важливими для відповідності вимогам монографії. Повинні бути надані докази того, що імунологічний ветеринарний лікарський засіб відповідав би встановленим вимогам у разі проходження всіх випробувань згідно з монографією.
8. Залишкова вологість
Кожна партія ліофілізованого засобу повинна проходити випробування на залишкову вологість.
9. Інактивація
Щодо інактивованих вакцин проводять випробування для підтвердження інактивації на засобі у кінцевому контейнері, якщо таке випробування не було проведене на пізньому етапі в процесі виробництва.
F. ОДНОРІДНІСТЬ ПАРТІЙ
Для забезпечення однорідності якості кожної партії засобу та для підтвердження відповідності специфікаціям надають повний протокол щодо трьох послідовних партій з результатами всіх випробувань, проведених у процесі виробництва та на готовому засобі.
G. ВИПРОБУВАННЯ СТАБІЛЬНОСТІ
Дані й документи, які додають до заявки на отримання дозволу на реалізацію відповідно статті 12(3)(f) та (i), повинні бути подані згідно з такими вимогами.
Повинен бути наданий опис випробувань, проведених для обґрунтування терміну зберігання, запропонованого заявником. Такі випробування повинні бути дослідженнями у реальному часі; вони повинні бути проведені на достатній кількості партій, виготовлених відповідно до описаного виробничого процесу, та на засобах, які зберігаються у кінцевому контейнері (контейнерах); такі випробування включають біологічні і фізико-хімічні випробування стабільності.
Висновки повинні включати результати аналізів, які обґрунтовують запропонований термін зберігання за всіх запропонованих умов.
Щодо засобів, що їх використовують у кормах, за необхідності повинна бути надана також інформація щодо терміну зберігання засобу на різних етапах змішування, яке проводять згідно з рекомендованими інструкціями.
Якщо готовий засіб вимагає розчинення перед застосуванням або якщо такий засіб застосовують у питній воді, повинна бути надана детальна інформація щодо запропонованого терміну зберігання засобу, розчиненого відповідно до рекомендацій. Повинні бути подані дані на підтримку запропонованого терміну зберігання розчиненого засобу.
Дані щодо стабільності, отримані в результаті випробувань комбінованих засобів, можуть бути використані як вихідні дані для похідних засобів, які містять один чи більше однакових компонентів.
Запропонований термін зберігання засобу, який перебуває у використанні, повинен бути обґрунтований.
Повинна бути підтверджена ефективність будь-якої суміші консервантів.
Інформація щодо ефективності консервантів у будь-якому іншому аналогічному імунологічному ветеринарному лікарському засобі того самого виробника може бути достатньою.
H. ІНША ІНФОРМАЦІЯ
До цього досьє може бути включена інформація стосовно якості імунологічного ветеринарного лікарського засобу, не охоплена попередніми секціями.
ЧАСТИНА 3: ВИПРОБУВАННЯ БЕЗПЕЧНОСТІ
A. ВСТУП ТА ЗАГАЛЬНІ ВИМОГИ
Випробування безпечності виявляють потенційні ризики, пов’язані із використанням імунологічного ветеринарного лікарського засобу, які можуть виникати за запропонованих умов використання, для організму тварин; такі ризики оцінюють відносно потенційної користі засобу.
Якщо імунологічний ветеринарний лікарський засіб складається з живих організмів, особливо таких, які можуть поширюватися вакцинованими тваринами, проводять оцінювання потенційного ризику для невакцинованих тварин того самого виду чи будь-якого іншого виду, який потенційно може піддаватися такому впливу.
Випробування безпечності проводять на цільових видах. Застосовуваною дозою повинна бути рекомендована для застосування кількість засобу, а партія, що її використовують для випробування безпечності, повинна бути взята з партії чи партій, вироблених відповідно до виробничого процесу, описаного у частині 2 заявки.
У випадку імунологічних ветеринарних лікарських засобів, які містять живий організм, дозою, що її використовують у лабораторних випробуваннях, описаних у секціях B.1 і B.2, повинна бути кількість засобу, яка містить максимальний титр. За необхідності концентрація антигену може бути скоригована для досягнення необхідної дози. Щодо інактивованих вакцин використовуваною дозою повинна бути рекомендована для застосування кількість з максимальним вмістом антигену, якщо не обґрунтоване інше.
Документацію щодо безпечності використовують для оцінювання потенційних ризиків, які можуть виникнути в результаті впливу ветеринарного лікарського засобу на людей, наприклад, під час застосування такого засобу на тварині.
B. ЛАБОРАТОРНІ ВИПРОБУВАННЯ
1. Безпечність застосування однієї дози
Імунологічний ветеринарний лікарський засіб застосовують рекомендованою дозою і кожним рекомендованим способом застосування на тваринах кожного виду і категорії, для застосування на яких такий засіб призначений, у тому числі на тваринах мінімального віку застосування. За тваринами спостерігають та досліджують їх на наявність ознак системних і місцевих реакцій. У відповідних випадках такі дослідження включають макроскопічні і мікроскопічні дослідження місця ін’єкції після смерті тварини. Повинні бути записані інші об’єктивні критерії, як-от вимірювання ректальної температури і продуктивності.
За тваринами спостерігають та досліджують їх до того часу, коли виникнення реакцій більше не може очікуватися, але у всіх випадках термін спостереження і дослідження повинен бути щонайменше 14 днів.
Таке дослідження може бути частиною дослідження повторного застосування, що його вимагає пункт 3, та може не проводитися, якщо результати дослідження передозування, що його вимагає пункт 2, не виявили ознак системних чи місцевих реакцій.
2. Безпечність застосування однієї надлишкової дози
Випробування передозування вимагаються тільки щодо живих імунологічних ветеринарних лікарських засобів.
Надлишкову дозу імунологічного ветеринарного лікарського засобу застосовують кожним рекомендованим способом застосування на тваринах із найбільш чутливих категорій цільових видів, якщо не обґрунтований вибір найбільш чутливого з кількох аналогічних способів застосування. У випадку ветеринарних лікарських засобів, що їх застосовують способом ін’єкції, дози і спосіб (способи) застосування вибирають з урахуванням максимального об’єму, який може бути застосований у будь-якому місці одноразовою ін’єкцією. За тваринами спостерігають та досліджують їх на наявність ознак системних і місцевих реакцій щонайменше протягом 14 днів після застосування засобу. Повинні бути записані інші критерії, як-от вимірювання ректальної температури і продуктивності.
У відповідних випадках такі дослідження включають макроскопічні і мікроскопічні дослідження місця ін’єкції після смерті тварини, якщо вони не були проведені згідно з пунктом 1.
3. Безпечність багаторазового застосування однієї дози
Щодо імунологічних ветеринарних лікарських засобів, що їх застосовують більше одного разу як частину основної схеми вакцинації, вимагається проведення дослідження багаторазового застосування однієї дози для виявлення будь-яких побічних ефектів, що їх викликає таке застосування. Такі випробування проводять на найбільш чутливих категоріях цільових видів (наприклад, на певних породах, вікових групах) з використанням кожного рекомендованого способу застосування.
За тваринами спостерігають та досліджують їх на наявність ознак системних і місцевих реакцій щонайменше протягом 14 днів після останнього застосування засобу. Повинні бути записані інші об’єктивні критерії, як-от вимірювання ректальної температури і продуктивності.
4. Дослідження репродуктивної здатності
Дослідження репродуктивної здатності проводять, якщо дані свідчать про те, що вихідний матеріал, з якого був отриманий засіб, може бути потенційним фактором ризику. Репродуктивну здатність самців та невагітних і вагітних самок досліджують шляхом застосування рекомендованої дози найбільш чутливим способом застосування. Крім того, досліджують шкідливі ефекти на потомство, а також тератогенні й абортивні ефекти.
Такі дослідження можуть бути частиною досліджень безпечності, описаних у пунктах 1, 2, 3, чи польових досліджень, передбачених секцією C.
5. Дослідження імунологічних функцій
Якщо імунологічний ветеринарний лікарський засіб може мати побічні ефекти на імунну реакцію вакцинованої тварини чи її потомства, повинні бути проведені відповідні випробування імунологічних функцій.
6. Спеціальні вимоги для живих вакцин
6.1. Поширення вакцинного штаму
Поширення вакцинного штаму від вакцинованих до невакцинованих цільових тварин досліджують з використанням рекомендованого способу застосування, який найбільш імовірно може призвести до поширення. Крім того, може бути необхідним дослідження поширення на нецільові види тварин, які можуть бути дуже чутливими до штаму живої вакцини.
6.2. Розповсюдження у вакцинованій тварині
У відповідних випадках кал, сеча, молоко, яйця, оральні, назальні й інші виділення повинні бути досліджені на наявність організму. Крім того, можуть вимагатися дослідження поширення штаму вакцини в організмі тварини, з приділенням особливої уваги місцям, схильним до реплікації організму. Щодо живих вакцин від зоонозів у розумінні Директиви Європейського Парламенту і Ради 2003/99/ЄС ( - 31), призначених для застосування на видах тварин, що їх використовують для виробництва харчових продуктів, такі дослідження повинні враховувати, зокрема, персистенцію організму в місці ін’єкції.
6.3. Відновлення вірулентності атенуйованих вакцин
Відновлення вірулентності досліджують на еталонному посіві. Якщо еталонний посів у достатній кількості відсутній, досліджують посів найнижчого пасажу, що його використовують для виробництва. Використання іншого варіанта пасажу повинно бути обґрунтоване. Первинну вакцинацію проводять із використанням способу застосування, який найбільш імовірно може призвести до відновлення вірулентності. Серійні пасажі проводять на цільових тваринах із використанням п’яти груп тварин, якщо не обґрунтоване проведення більшої кількості пасажів, або якщо організм не зникає з організмів випробовуваних тварин раніше. Якщо організм не реплікується належним чином, на цільових видах проводять якомога більше пасажів.
6.4. Біологічні властивості вакцинного штаму
Для якомога більш точного визначення внутрішніх біологічних властивостей вакцинного штаму (наприклад, нейротропізму) можуть бути необхідними інші випробування.
6.5. Рекомбінація чи геномна реасортація штамів
Повинна бути розглянута ймовірність рекомбінації чи геномної реасортації польових чи інших штамів.
7. Безпека користувача
Ця секція містить розгляд ефектів, виявлених у попередніх секціях, з метою встановлення зв’язків таких ефектів з типом і мірою впливу засобу на людину з метою розроблення належних попереджень користувача та вжиття інших заходів щодо управління ризиками.
8. Дослідження залишків
Щодо імунологічних ветеринарних лікарських засобів, як правило, немає необхідності проводити дослідження залишків. Проте, якщо у виробництві імунологічних ветеринарних лікарських засобів використовують ад’юванти та/або консерванти, повинна бути розглянута ймовірність будь-яких залишків у харчових продуктах. За необхідності досліджують ефекти таких залишків.
Повинен бути запропонований період каренції та його адекватність відповідно до будь-яких досліджень залишків, які були проведені, повинна бути розглянута.
9. Взаємодії
У разі наявності у короткій характеристиці лікарського засобу твердження щодо сумісності з іншими ветеринарними імунологічними засобами повинна бути досліджена безпечність такого поєднання. Повинні бути описані будь-які інші відомі взаємодії з ветеринарними лікарськими засобами.
C. ПОЛЬОВІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Якщо не обґрунтоване інше, результати лабораторних досліджень повинні доповнюватися даними, отриманими під час польових досліджень із використанням партій, виготовлених відповідно до виробничого процесу, описаного у заявці на отримання дозволу на реалізацію. Безпечність і ефективність можуть бути досліджені у процесі тих самих польових досліджень.
D. ОЦІНЮВАННЯ РИЗИКУ ДЛЯ ДОВКІЛЛЯ
Метою оцінювання ризику для довкілля є оцінити потенційні шкідливі наслідки для довкілля, які використання засобу може викликати, та визначити будь-які запобіжні заходи, які можуть бути необхідними для зниження таких ризиків.
Таке оцінювання зазвичай проводять двома етапами. Перший етап оцінювання проводять завжди. Деталі оцінювання надають відповідно до встановлених настанов. Такі деталі повинні містити дані про потенційний вплив засобу на довкілля та рівень ризику, пов’язаного з будь-яким таким впливом, з урахуванням, зокрема, таких даних:
- цільових видів тварин та запропонованого способу використання,
- методу застосування, зокрема ймовірної міри проникнення засобу безпосередньо в екосистему,
- можливого виділення засобу, його діючих речовин у довкілля тваринами, які піддаються лікуванню; персистенції у таких виділеннях,
- утилізації невикористаного засобу чи відходів.
Повинен бути оцінений ризик для людей штамів живих вакцин, які можуть бути зоонозними.
Якщо висновки першого етапу оцінювання вказують на потенційний вплив засобу на довкілля, заявник повинен перейти до другого етапу та оцінити потенційний ризик (ризики), який ветеринарний лікарський засіб може становити для довкілля. За необхідності проводять подальші дослідження впливу засобу (на ґрунт, воду, повітря, водні екосистеми, нецільові види).
E. ОЦІНЮВАННЯ, НЕОБХІДНЕ ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЯКІ МІСТЯТЬ ГЕНЕТИЧНО МОДИФІКОВАНІ ОРГАНІЗМИ АБО СКЛАДАЮТЬСЯ З НИХ
У випадку ветеринарних лікарських засобів, які містять генетично модифіковані організми чи складаються з них, до заявки також додають документи, що їх вимагають стаття 2 і частина C Директиви 2001/18/ЄС.
ЧАСТИНА 4: ВИПРОБУВАННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ
1. Загальні принципи
Метою випробувань, описаних у цій частині, є продемонструвати чи підтвердити ефективність імунологічного ветеринарного лікарського засобу. Усі твердження заявника щодо властивостей, ефектів і використання засобу повинні бути повністю підтверджені результатами спеціальних випробувань, включеними до заявки на отримання дозволу на реалізацію.
2. Проведення випробувань
Усі випробування ефективності проводять згідно з повністю проаналізованим детальним протоколом, який складають у письмовому вигляді до початку випробування. Благополуччя випробовуваних тварин підлягає ветеринарному нагляду та повністю враховується під час розроблення будь-якого протоколу випробування та у процесі проведення випробування.
Наявність попередньо встановлених систематичних письмових процедур щодо організації, проведення, збору інформації, документації й верифікації випробувань ефективності є обов’язковою.
Польові дослідження проводять відповідно до встановлених принципів належної клінічної практики, якщо не обґрунтоване інше.
Перед початком будь-якого польового випробування повинна бути отримана і задокументована інформована згода власника тварин, яких використовують у випробуванні. Зокрема, власник тварини повинен бути повідомлений у письмовому вигляді про наслідки участі у випробуванні для подальшого вилучення тварин, які піддавалися лікуванню, чи харчових продуктів, отриманих із таких тварин. Копію такого повідомлення, підписаного і датованого власником тварини, додають до документації випробування.
Якщо польове випробування не проводять сліпим методом, застосовують положення статей 55, 56 і 57 за аналогією до марковання лікарських форм, призначених для використання у ветеринарних польових випробуваннях. У всіх випадках на маркованні зазначають помітний і незмивний напис «тільки для використання у ветеринарних польових випробуваннях».
A. Загальні вимоги
1. Вибір антигенів чи вакцинних штамів повинен бути обґрунтований епізоотологічними даними.
2. Випробування ефективності, що їх проводять у лабораторії, повинні бути контрольованими випробуваннями із залученням контрольних тварин, які не піддавалися лікуванню, окрім випадків, якщо це не обґрунтовано причинами, пов’язаними з благополуччям тварин, та якщо ефективність може бути підтверджена іншим способом.
Загалом, такі лабораторні випробування повинні бути підтверджені випробуваннями, проведеними у польових умовах із залученням контрольних тварин.
Усі випробування повинні бути описані у достатньо точних деталях, щоб забезпечити їх відтворення у контрольованих випробуваннях, що їх проводять за вимогою компетентних органів. Дослідник повинен підтвердити обґрунтованість усіх залучених методик.
Про отримані результати, сприятливі чи несприятливі, подають звіт.
3. Повинна бути підтверджена ефективність імунологічного ветеринарного лікарського засобу для кожної категорії цільових видів тварин, рекомендованих для вакцинації, при використанні кожного рекомендованого способу застосування та пропонованого графіку застосування. У відповідних випадках повинен бути належним чином оцінений вплив пасивно набутих чи отриманих від матері антитіл на ефективність вакцини. Якщо не обґрунтоване інше, повинні бути встановлені та підтверджені даними, отриманими в процесі випробувань, початок дії і тривалість імунітету.
4. Повинна бути підтверджена ефективність кожного з компонентів полівалентних і комбінованих імунологічних ветеринарних лікарських засобів. Якщо засіб рекомендований до застосування у комбінації або одночасно з іншим ветеринарним лікарським засобом, повинна бути доведена сумісність таких засобів.
5. Якщо засіб є частиною схеми вакцинації, рекомендованої заявником, повинен бути підтверджений первинний чи ревакцинаторний ефект або вплив ветеринарного лікарського засобу на ефективність схеми в цілому.
6. Застосовуваною дозою повинна бути рекомендована для застосування кількість засобу, а партія, що її використовують для випробування ефективності, повинна бути взята з партії чи партій, вироблених відповідно до виробничого процесу, описаного у частині 2 заявки.
7. У разі наявності у короткій характеристиці лікарського засобу твердження щодо сумісності з іншими імунологічними засобами повинна бути досліджена ефективність такого поєднання. Повинні бути описані будь-які інші відомі взаємодії з будь-якими іншими ветеринарними лікарськими засобами. Паралельне чи одночасне використання може бути дозволене у разі підтвердження відповідними дослідженнями.
8. Щодо діагностичних імунологічних ветеринарних лікарських засобів, що їх застосовують на тваринах, заявник вказує, як повинні тлумачитися різні реакції на засіб.
9. Щодо вакцин, призначених для розрізнення вакцинованих і заражених тварин (маркерних вакцин), якщо твердження щодо ефективності ґрунтується на випробуваннях in vitro, повинні бути надані достатні дані щодо діагностичних випробувань для забезпечення належного оцінювання тверджень, які стосуються маркерних властивостей.
B. Лабораторні випробування
1. За загальним правилом, підтвердження ефективності проводять у добре контрольованих лабораторних умовах шляхом контрольного зараження після застосування імунологічного ветеринарного лікарського засобу на цільовій тварині за рекомендованих умов використання. Тією мірою, якою це можливо, умови, за яких проводять контрольне зараження, повинні імітувати природні умови зараження. Повинна бути надана детальна інформація щодо штаму, що його використовують для контрольного зараження, та його відповідності.
Щодо живих вакцин повинні бути використані партії, які містять мінімальний титр чи потенцію, якщо не обґрунтоване інше. Щодо інших засобів повинні бути використані партії з мінімальним діючим складом, якщо не обґрунтоване інше.
2. За можливості вказують і задокументовують імунний механізм (клітинно-опосередкованого/гуморального, місцевого/загального класів імуноглобулінів), який ініціюється після застосування імунологічного ветеринарного лікарського засобу на цільових тваринах рекомендованим способом застосування.
C. Польові випробування
Якщо не обґрунтоване інше, результати лабораторних випробувань повинні доповнюватися даними, отриманими під час польових випробувань з використанням репрезентативних партій виробничого процесу, описаного у заявці на отримання дозволу на реалізацію. Безпечність і ефективність можуть бути досліджені у процесі того самого польового дослідження.
Якщо лабораторні випробування не можуть підтвердити ефективність, може бути допустимим проведення тільки польових випробувань.
ЧАСТИНА 5: ДАНІ ТА ДОКУМЕНТИ
A. ВСТУП
Досьє досліджень безпечності й ефективності повинно включати вступ, у якому визначають предмет та вказують випробування, які були проведені відповідно до частин 3 і 4, а також резюме, з детальними покликаннями на опубліковану літературу. Таке резюме повинно включати об’єктивний розгляд всіх отриманих результатів, за результатами якого роблять висновок щодо безпечності й ефективності імунологічного ветеринарного лікарського засобу. Упущення будь-яких тестів чи випробувань повинно бути зазначене й розглянуте.
B. ЛАБОРАТОРНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Щодо кожного дослідження повинна бути надана така інформація:
1. резюме;
2. назва органу, який проводив дослідження;
3. детальний експериментальний протокол, у якому описані використані методи, обладнання й матеріали, надані такі деталі, як вид чи порода тварин, категорії тварин, місце отримання тварин, ідентифікація і номер, умови, за яких таких тварин утримували й годували (із зазначенням, між іншим, того, чи не мали вони будь-яких визначених патогенів та/або визначених антитіл, характеру й кількості будь-яких добавок, що містяться у кормі), доза, спосіб і дати застосування, опис і обґрунтування використаних статистичних методів;
4. щодо контрольних тварин - чи отримали вони плацебо чи не отримали лікування;
5. щодо тварин, які піддавалися лікуванню, у відповідних випадках, - чи отримали вони випробовуваний засіб чи інший засіб, дозволений у Співтоваристві;
6. усі загальні й індивідуальні спостереження та отримані результати (із середніми значеннями і стандартними відхиленнями), сприятливі чи несприятливі. Дані повинні бути описані достатньо детально, щоб забезпечити можливість критичного оцінювання таких результатів, проведеного незалежно від їхнього тлумачення автором. Вихідні дані представляють у формі таблиці. Результати можуть супроводжуватися відтвореннями записів, мікрофотографіями тощо для пояснення й ілюстрування;
7. характер, частота і тривалість виявлених побічних реакцій;
8. кількість тварин, вилучених із досліджень передчасно, та причини такого вилучення;
9. статистичний аналіз результатів, якщо його вимагає програма випробування, та відхилення у даних;
10. виникнення і перебіг будь-яких супутніх захворювань;
11. уся детальна інформація стосовно ветеринарних лікарських засобів (крім досліджуваного засобу), застосування яких у процесі дослідження є необхідним;
12. об’єктивний розгляд отриманих результатів, за результатами якого роблять висновки щодо безпечності й ефективності засобу.
C. ПОЛЬОВІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Дані стосовно польових досліджень повинні бути достатньо детальні, щоб забезпечити можливість винесення об’єктивного рішення. Вони повинні включати таку інформацію:
1. резюме;
2. ім’я, адресу, функцію і кваліфікацію відповідального дослідника;
3. місце і дату застосування; ідентифікаційний код, який можна пов’язати з іменем і адресою власника тварини (тварин);
4. деталі протоколу випробування з описом використаних методів, обладнання і матеріалів, такі деталі, як спосіб застосування, графік застосування, доза, категорії тварин, тривалість спостереження, серологічні реакції та інші дослідження, проведені на тваринах після застосування засобу;
5. щодо контрольних тварин - інформацію про те, чи отримали вони плацебо чи не отримали лікування;
6. ідентифікацію тварин, які піддавалися лікуванню, та контрольних тварин (колективну чи індивідуальну залежно від випадку), як-от види, породи чи штами, вік, маса, стать, фізіологічний статус;
7. короткий опис методу вирощування і годування тварин із зазначенням характеру і кількості будь-яких добавок, що містяться у кормі;
8. усі дані щодо спостережень, продуктивності й результатів (із середніми значеннями і стандартними відхиленнями); індивідуальні дані вказують, якщо випробування й вимірювання були проведені на окремих особинах;
9. усі спостереження й результати досліджень, сприятливі чи несприятливі, із повним описом спостережень і результатів об’єктивних випробувань активності, які необхідні для оцінювання засобу; повинні бути зазначені використані методики та пояснені значення будь-яких варіацій результатів;
10. вплив на продуктивність тварин;
11. кількість тварин, вилучених із досліджень передчасно, та причини такого вилучення;
12. характер, частоту і тривалість виявлених побічних реакцій;
1. виникнення і перебіг будь-яких супутніх захворювань;
14. усі деталі стосовно ветеринарних лікарських засобів (окрім досліджуваного засобу), що їх застосовували перед випробовуваним засобом або одночасно з ним чи протягом періоду спостереження; деталі щодо будь-яких виявлених взаємодій;
15. об’єктивний розгляд отриманих результатів, за результатами якого роблять висновки щодо безпечності й ефективності засобу.
ЧАСТИНА 6: БІБЛІОГРАФІЧНІ ПОКЛИКАННЯ
Бібліографічні покликання, які містяться у резюме, згаданому в частині 1, повинні бути перелічені з детальними даними та повинні бути надані копії.
1. Генеричні ветеринарні лікарські засоби
Заявки, подані на основі статті 13 (генеричні ветеринарні лікарські засоби), повинні включати дані, зазначені у частинах 1 і 2 розділу I цього додатка, а також результати оцінювання ризику для довкілля та дані, які підтверджують, що засіб має такий самий якісний і кількісний склад діючих речовин і таку саму лікарську форму, як референтний лікарський засіб, та дані, які підтверджують біоеквівалентність з референтним лікарським засобом. Якщо референтний ветеринарний лікарський засіб є біологічним лікарським засобом, повинні виконуватися вимоги до документації щодо подібних біологічних ветеринарних лікарських засобів, встановлені у секції 2.
Детальні критичні резюме щодо безпечності й ефективності генеричних ветеринарних лікарських засобів повинні зосереджуватися, зокрема, на таких складових:
- підставах для твердження про суттєву подібність,
- резюме домішок, присутніх у партіях діючої речовини (речовин), а також домішок у готовому лікарському засобі (та, у відповідних випадках, продуктів розпаду, які виникають у процесі зберігання), запропонованих для використання у складі засобу, що його вводять у обіг, а також оцінювання таких домішок,
- оцінюванні досліджень біоеквівалентності або обґрунтуванні причин, з яких такі дослідження не були проведені, з покликанням на встановлені настанови,
- якщо застосовно, заявник надає додаткові дані для підтвердження еквівалентності властивостей, пов’язаних із безпечністю й ефективністю, різних солей, складних ефірів чи похідних дозволеної діючої речовини; такі дані повинні включати докази відсутності змін фармакокінетичних чи фармакодинамічних властивостей терапевтичного компонента та/або змін токсичності, які можуть вплинути на профіль безпечності/ефективності.
Кожне твердження в короткій характеристиці лікарського засобу, яке не є відомим чи не може бути встановленим із властивостей лікарського засобу та/або його терапевтичної групи, повинно бути обґрунтоване у неклінічних/клінічних оглядах/резюме та підкріплене опублікованою літературою та/або додатковими дослідженнями.
Щодо генеричних ветеринарних лікарських засобів, призначених для внутрішньом’язового, підшкірного чи трансдермального застосування, повинна бути надана така додаткова інформація:
- докази, які підтверджують аналогічне чи відмінне виведення залишків із місця застосування, які можуть бути підкріплені відповідними дослідженнями виведення залишків,
- докази, які підтверджують толерантність цільових тварин у місці застосування, які можуть бути підкріплені відповідними дослідженнями толерантності цільових тварин.
2. Подібні біологічні ветеринарні лікарські засоби
Згідно зі статтею 13(4), якщо біологічний ветеринарний лікарський засіб, подібний до референтного біологічного ветеринарного лікарського засобу, не відповідає умовам означення «генеричного лікарського засобу», інформація, яка повинна бути надана, не обмежується частинами 1 і 2 (фармацевтичними, хімічними і біологічними даними) та супровідними даними щодо біоеквівалентності й біодоступності. У таких випадках повинна бути надана додаткова інформація, зокрема, щодо безпечності й ефективності засобу.
- Тип і кількість додаткової інформації (тобто даних токсикологічних досліджень і інших досліджень безпечності та відповідних клінічних досліджень) визначають у кожному конкретному випадку згідно з відповідними науковими настановами.
- У зв’язку з різноманітністю біологічних ветеринарних лікарських засобів компетентний орган визначає необхідні дослідження, передбачені частинами 3 і 4, з урахуванням специфічного характеру кожного окремого біологічного ветеринарного лікарського засобу.
Загальні принципи, які повинні застосовуватися, розглядають у настанові, ухваленій Агентством, з урахуванням характеристик відповідного біологічного ветеринарного лікарського засобу. Якщо референтний біологічний ветеринарний лікарський засіб має більше одного показання, ефективність і безпечність біологічного ветеринарного лікарського засобу, заявленого як подібний, повинна бути обґрунтована або, за необхідності, підтверджена щодо кожного із заявлених показань окремо.
3. Добре усталене ветеринарне використання
Щодо ветеринарних лікарських засобів, діюча речовина (речовини) якого є речовиною «добре усталеного ветеринарного використання», як зазначено у статті 13a, із визнаною ефективністю і прийнятним рівнем безпечності, застосовують такі конкретні правила.
Заявник подає дані частин 1 і 2, як описано в розділі I цього додатка.
Детальна наукова література повинна розглядати всі аспекти безпечності й ефективності, передбачені частинами 3 і 4.
Для підтвердження добре усталеного ветеринарного використання застосовують такі конкретні правила:
3.1. Для встановлення добре усталеного ветеринарного використання компонентів ветеринарного лікарського засобу враховують такі фактори:
(a) час, протягом якого діючу речовину використовують;
(b) кількісні аспекти використання діючої речовини;
(c) ступінь наукового інтересу до використання діючої речовини (відображений у опублікованій науковій літературі);
(d) узгодженість наукових оцінювань.
Для встановлення добре усталеного ветеринарного використання різних речовин можуть бути необхідні різні строки. Проте, строк, необхідний для встановлення добре усталеного ветеринарного використання компонентів лікарського засобу, у будь-якому випадку повинен становити не менше десяти років від першого систематичного й задокументованого використання такої речовини як ветеринарного лікарського засобу на території Співтовариства.
3.2. Документація, що її подає заявник, повинна охоплювати всі аспекти оцінювання безпечності та/або ефективності засобу згідно із запропонованими показаннями у лікуванні цільового виду з використанням запропонованого способу застосування та режимів дозування. Така документація повинна включати чи містити покликання на огляд відповідної літератури з урахуванням пре- і постмаркетингових досліджень та опублікованої наукової літератури стосовно набутого досвіду у формі епідеміологічних досліджень і, зокрема, порівняльних епідеміологічних досліджень. Повинна бути надана вся, як сприятлива, так і несприятлива, документація. Щодо положень про добре усталене ветеринарне використання є необхідним, зокрема, уточнити, що не тільки дані, які стосуються тестувань і випробувань, але й бібліографічні покликання на інші джерела доказів (постмаркетингові дослідження, епідеміологічні дослідження тощо) можуть бути вагомим доказом безпечності й ефективності засобу, якщо заявка належним чином пояснює й обґрунтовує використання таких джерел інформації.
3.3. Особливу увагу приділяють будь-якій відсутній інформації, та повинно бути надане обґрунтування того, чому підтвердження належного рівня безпечності та/або ефективності може бути надане незважаючи на відсутність деяких досліджень.
3.4. Детальні критичні резюме щодо безпечності й ефективності повинні пояснювати актуальність будь-яких поданих даних, які стосуються засобу, іншого ніж засіб, призначений для реалізації. Повинно бути винесене рішення щодо того, чи може досліджуваний засіб вважатися подібним до засобу, щодо якого була подана заявка на отримання дозволу на реалізацію, незважаючи на наявні відмінності.
3.5. Постмаркетинговий досвід щодо інших засобів, які містять такі самі компоненти, є особливо важливим, і заявник повинен приділити особливу увагу цьому питанню.
4. Комбіновані ветеринарні лікарські засоби
Щодо заявок на основі статті 13b подають досьє, яке включає частини 1, 2, 3 і 4 щодо комбінованих ветеринарних лікарських засобів. Надавати дослідження безпечності й ефективності кожної діючої речовини не вимагається. Однак можливість включити інформацію щодо окремих речовин до заявки щодо фіксованої комбінації повинна бути забезпечена. Надання інформації щодо кожної окремої діючої речовини разом із обов’язковими дослідженнями безпеки користувача, дослідженнями виведення залишків та клінічними дослідженнями щодо фіксованих комбінацій засобу можуть вважатися належним обґрунтуванням ненадання даних щодо комбінованого засобу на підставі причин, пов’язаних із благополуччям тварин та зайвими тестуваннями на тваринах, окрім випадків, коли існує підозра взаємодії, яка призводить до додаткової токсичності. Якщо застосовно, надають інформацію стосовно виробничих об’єктів та оцінювання безпечності сторонніх агентів.
5. Заявки на основі інформованої згоди
Заявки, подані на основі статті 13c, повинні включати дані, описані у частині 1 розділу 1 цього додатка, за умови, що володілець дозволу на реалізацію оригінального ветеринарного лікарського засобу надав заявнику свою згоду на покликання на зміст частин 2, 3 і 4 досьє такого засобу. У такому разі немає потреби подавати детальні критичні резюме щодо якості, безпечності й ефективності.
6. Документація для заявок за виняткових обставин
Дозвіл на реалізацію може бути наданий за умови накладення на заявника певних зобов’язань щодо введення спеціальних процедур, зокрема таких, що стосуються безпечності й ефективності ветеринарного лікарського засобу, якщо, як передбачено статтею 26(3) цієї Директиви, заявник може довести, що він не має змоги надати вичерпні дані щодо ефективності й безпечності засобу за нормальних умов використання.
Необхідні вимоги до всіх заявок, згаданих у цій секції, визначають згідно з настановами, ухваленими Агентством.
7. Змішані заявки на отримання дозволу на реалізацію
Змішаними заявками на отримання дозволу на реалізацію є заявки, частина (частини) 3 та/або 4 досьє яких складаються з досліджень безпечності й ефективності, проведених заявником, а також бібліографічних покликань. Структура всіх інших частин відповідає описаній у частині I розділу I цього додатка. Компетентний орган приймає запропонований формат, представлений заявником, залежно від конкретного випадку.
Ця частина встановлює конкретні вимоги до визначених ветеринарних лікарських засобів, які стосуються природи діючих речовин, що містяться у таких засобах.
1. ІМУНОЛОГІЧНІ ВЕТЕРИНАРНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
A. МАЙСТЕР-ФАЙЛ ВАКЦИННОГО АНТИГЕНА
Щодо конкретних ветеринарних лікарських засобів та як відступ від положень розділу II, частини 2, секції C щодо діючих речовин, вводиться поняття майстер-файлу вакцинного антигена.
Для цілей цього додатка «майстер-файл вакцинного антигена» означає окрему частину досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію щодо вакцини, яка містить усю відповідну інформацію щодо якості кожної діючої речовини, що входить до складу такого ветеринарного лікарського засобу. Така окрема частина може бути спільною для однієї чи більше моновалентних та/або комбінованих вакцин, представлених тим самим заявником чи володільцем дозволу на реалізацію.
Наукові настанови щодо подання та оцінювання майстер-файлу вакцинного антигена ухвалює Агентство. Процедура подання та оцінювання майстер-файлу вакцинного антигена повинна відповідати настановам, опублікованим Комісією у Правилах, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі , Том 6B, Повідомлення для заявників.
B. МУЛЬТИШТАМОВЕ ДОСЬЄ
Щодо певних імунологічних ветеринарних лікарських засобів (від ящура, грипу птиці і блутанга) та як відступ від положень розділу II, частини 2, секції C щодо діючих речовин, вводиться поняття використання мультиштамового досьє.
«Мультиштамове досьє» означає єдине досьє, яке включає релевантні дані унікального й ретельного наукового оцінювання різних варіантів штамів/комбінацій штамів, що забезпечує надання дозволу щодо вакцин від антигенно мінливих вірусів.
Наукові настанови щодо подання та оцінювання мультиштамових досьє ухвалює Агентство. Процедура подання та оцінювання мультиштамових досьє повинна відповідати настановам, опублікованим Комісією у Правилах, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі , Том 6B, Повідомлення для заявників.
2. ГОМЕОПАТИЧНІ ВЕТЕРИНАРНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Ця секція встановлює положення щодо застосування частин 2 і 3 розділу I до гомеопатичних ветеринарних лікарських засобів, визначених у статті 1(8).
Частина 2
Положення частини 2 застосовують до документів, поданих відповідно до статті 18 згідно зі спрощеною процедурою реєстрації гомеопатичних ветеринарних лікарських засобів, зазначеною у статті 17(1), а також до документів, що стосуються надання дозволів щодо інших ветеринарних лікарських засобів, зазначених у статті 19(1), з такими змінами.
(a) Термінологія
Латинська назва гомеопатичної сировини, описаної у досьє заявки на отримання дозволу на реалізацію, повинна відповідати латинській назві, зазначеній у Європейській фармакопеї або, за відсутності такої, в офіційній фармакопеї держави-члена. У відповідних випадках зазначають традиційну назву (назви), яку використовують у кожній державі-члені.
(b) Контроль вихідних матеріалів
Дані й документи щодо вихідних матеріалів, тобто всіх використаних матеріалів, у тому числі сировини і проміжних матеріалів до остаточного розведення для включення до готового гомеопатичного ветеринарного лікарського засобу, які супроводжують заявку, повинні бути доповнені додатковою інформацією щодо гомеопатичної сировини.
Загальні вимоги до якості застосовують до всіх вихідних матеріалів і сировини, а також до проміжних етапів виробничого процесу до остаточного розведення для включення до готового гомеопатичного засобу. У разі наявності токсичного компонента, його наявність в остаточному розведенні за можливості необхідно контролювати. Проте, якщо така можливість відсутня через високий ступінь розведення, наявність токсичного компонента зазвичай контролюють на більш ранніх етапах. Кожен етап виробничого процесу від вихідних матеріалів до остаточного розведення для включення до готового засобу повинен бути повністю описаний.
У разі застосування розведень, етапи таких розведень здійснюють відповідно до методів гомеопатичного виробництва, встановлених Європейською фармакопеєю або, за відсутності такої, офіційною фармакопеєю держави-члена.
(c) Контрольні тестування готового лікарського засобу
До готових гомеопатичних ветеринарних лікарських засобів застосовують загальні вимоги щодо якості. Будь-які винятки повинні бути належним чином обґрунтовані заявником.
Повинні бути проведені ідентифікація й аналіз токсикологічних компонентів. Якщо може бути обґрунтовано, що проведення ідентифікації та/або аналізу всіх токсикологічних компонентів неможливе, наприклад, через їхнє розведення у готовому лікарському засобі, якість повинна бути підтверджена повною валідацією процесу виробництва й розведення.
(d) Випробування стабільності
Повинна бути підтверджена стабільність готового засобу. Дані щодо стабільності гомеопатичної сировини зазвичай можуть бути передані для використання стосовно розведень/потенціацій, отриманих із такої сировини. Якщо ідентифікація чи аналіз діючої речовини неможливі через ступінь розведення, можуть бути розглянуті дані щодо стабільності лікарської форми.
Частина 3
Положення частини 3 застосовують до спрощеної процедури реєстрації гомеопатичних ветеринарних лікарських засобів, зазначених у статті 17(1) цієї Директиви, з такою специфікацією, без обмеження дії положень Регламенту (ЄЕС) № 2377/90 щодо речовин, які належать до видів гомеопатичної сировини, призначених для застосування на видах тварин, що їх використовують для виробництва харчових продуктів.
Відсутність будь-якої інформації повинна бути обґрунтована, наприклад, повинно бути надане обґрунтування того, чому підтвердження належного рівня безпечності може бути надане незважаючи на відсутність деяких досліджень.
ДОДАТОК II
ЧАСТИНА A
Скасовані директиви з їх подальшими змінами
(як зазначено в статті 96 )
Директива Ради 81/851/ЄЕС (OB L 317, 06.11.1981, с. 1)
Директива Ради 90/676/ЄЕС (OB L 373, 31.12.1990, с. 15)
Директива Ради 90/677/ЄЕС (OB L 373, 31.12.1990, с. 26)
Директива Ради 92/74/ЄЕС (OB L 297, 13.10.1992, с. 12)
Директива Ради 93/40/ЄЕС (OB L 214, 24.08.1993, с. 31)
Директива Комісії 2000/37/ЄС (OB L 139, 10.06.2000, с. 25)
Директива Ради 81/852/ЄЕС (OB L 317, 06.11.1981, с. 16)
Директива Ради 87/20/ЄЕС (OB L 15, 17.01.1987, с. 34)
Директива Ради 92/18/ЄЕС (OB L 97, 10.04.1992, с. 1)
Директива Ради 93/40/ЄЕС
Директива Комісії 1999/104/ЄС (OB L 3, 06.01.2000, с. 18)
ЧАСТИНА B
Перелік граничних строків транспозиції в національне право
(як зазначено в статті 96 )
Директива
Кінцевий строк транспозиції
Директива 81/851/ЄЕС
9 жовтня 1983 року
Директива 81/852/ЄЕС
9 жовтня 1983 року
Директива 87/20/ЄЕС
1 липня 1987 року
Директива 90/676/ЄЕС
1 січня 1992 року
Директива 90/677/ЄЕС
20 березня 1993 року
Директива 92/18/ЄЕС
1 квітня 1993 року
Директива 92/74/ЄЕС
31 грудня 1993 року
Директива 93/40/ЄЕС
1 січня 1995 року
1 січня 1998 року (ст. 1.7)
Директива 1999/104/ЄС
1 січня 2000 року
Директива 2000/37/ЄС
5 грудня 2001 року
ДОДАТОК III
КОРЕЛЯЦІЙНА ТАБЛИЦЯ
Ця Директива
Дир. 65/65/ЄЕС
Дир. 81/851/ЄЕС
Дир. 81/852/ЄЕС
Дир. 90/677/ ЄЕС
Дир. 92/74/ ЄЕС
Ст. 1, пункти 1 і 2
Ст. 1, пункти 1 і 2
Ст. 1(1)
Ст. 1, пункт 3
Ст. 1(2), 2-ий абзац
Ст. 1, пункт 4
Ст. 1, пункт 3
Ст. 1(1)
Ст. 1, пункти 5 і 6
Ст. 1(2), 3-ій та 4-ий абзаци
Ст. 1, пункт 7
Ст. 1(2)
Ст. 1, пункт 8
Ст. 1
Ст. 1, пункт 9
Ст. 5, 3-ій підпараграф, пункт 8
Ст. 1, пункти 10-16
Ст. 42b, 1-ий підпараграф
Ст. 1, пункт 17
Ст. 50a(1), 2-ий підпараграф
Ст. 1, пункт 18
Ст. 16(1)
Ст. 1, пункт 19
Ст. 18(1), виноска
Ст. 2
Ст. 2(1)
Ст. 3, пункт 1, 1-ий підпараграф
Ст. 2(2), 1-ий абзац
Ст. 3, пункт 1, 2-ий підпараграф
Ст. 2(3)
Ст. 3, пункт 2
Ст. 1(3)
Ст. 3, пункти 3 і 4
Ст. 1, пункти 4 і 5 та ст. 2(3)
Ст. 1(1)
Ст. 3, пункт 5
Ст. 2(2), 3-ій абзац
Ст. 3, пункт 6
Ст. 1, пункт 4
Ст. 4(1)
Ст. 1(4)
Ст. 4(2)
Ст. 3
Ст. 5
Ст. 4(1), 1-ий підпараграф
Ст. 6
Ст. 4(2), 1-ий підпараграф
Ст. 7
Ст. 4(1), 2-ий підпараграф
Ст. 8
Ст. 4(1), 3-ій підпараграф
Ст. 9
Ст. 4(3), 1-ий підпараграф
Ст. 10(1) і (2), 1-ий та 2-ий підпараграфи
Ст. 4(4), 1-ий та 2-ий підпараграфи
Ст. 10(2), 3- ій підпараграф
Ст. 2(1), 2- ий підпараграф
Ст. 11
Ст. 4(4), 3-ій підпараграф
Ст. 12(1)
Ст. 5, 1-ий підпараграф
Ст. 12(2)
Ст. 5, 2-ий підпараграф
Ст. 12(3)(a)-(i)
Ст. 5, 3-ій підпараграф, пункти 1-9
Ст. 1, 1-ий підпараграф
Ст. 12(3)(j)
Ст. 5, 3-ій підпараграф, пункт 10, 1-ий підпараграф
Ст. 12(3)(k)-(n)
Ст. 5, 3-ій підпараграф, пункти 11-14
Ст. 13(1)
Ст. 5, 3-ій підпараграф, пункт 10, 2-ий підпараграф
Ст. 13(2)
Ст. 1, 2-ий підпараграф
Ст. 14
Ст. 5a
Ст. 15(1)
Ст. 6
Ст. 15(2) і (3)
Ст. 7
Ст. 16
Ст. 6
Ст. 17(1)
Ст. 7(1)
Ст. 17(2)
Ст. 7(3)
Ст. 17(3)
Ст. 4, 2-ий підпараграф
Ст. 18
Ст. 8
Ст. 19
Ст. 9
Ст. 20, перший параграф
Ст. 2(3)
Ст. 20, другий параграф
Ст. 9
Ст. 21
Ст. 8
Ст. 22
Ст. 8a
Ст. 23
Ст. 9
Ст. 24
Ст. 10
Ст. 25
Ст. 5b
Ст. 26(1) і (2)
Ст. 12
Ст. 26(3)
Ст. 15(2)
Ст. 27(1)
Ст. 14(1), 1-ий підпараграф
Ст. 27(2)
Ст. 14(1), 2-ий підпараграф
Ст. 27(3)
Ст. 14(2)
Ст. 27(4) і (5)
Ст. 14(3) і (4)
Ст. 28
Ст. 15(1)
Ст. 29
Ст. 13
Ст. 30
Ст. 11
Ст. 31(1)
Ст. 16(1)
Ст. 31(2)
Ст. 16(2)
Ст. 2
Ст. 31(3)
Ст. 16(3)
Ст. 32(1)
Ст. 17(3)
Ст. 32(2)
Ст. 17(1)
Ст. 32(3)
Ст. 17(2)
Ст. 32(4)
Ст. 17(4)
Ст. 33
Ст. 18
Ст. 34
Ст. 19
Ст. 35
Ст. 20
Ст. 36
Ст. 21
Ст. 37
Ст. 22(1)
Ст. 38
Ст. 22(2), (3) і (4)
Ст. 39
Ст. 23
Ст. 40
Ст. 23a
Ст. 41
Ст. 23b
Ст. 42
Ст. 23c
Ст. 43
Ст. 22(5)
Ст. 44
Ст. 24
Ст. 45
Ст. 25
Ст. 46
Ст. 26
Ст. 47
Ст. 28(1)
Ст. 48
Ст. 28(2)
Ст. 49
Ст. 28(3)
Ст. 50
Ст. 27
Ст. 51
Ст. 27a
Ст. 52
Ст. 29
Ст. 53
Ст. 31
Ст. 54
Ст. 32
Ст. 55(1)
Ст. 30(1), 1-ий і 2-ий підпараграфи
Ст. 55(2)
Ст. 30(1), 3-ій підпараграф
Ст. 55(3)
Ст. 30(2)
Ст. 56
Ст. 33
Ст. 57
Ст. 3
Ст. 58(1)-(3)
Ст. 43
Ст. 58(4)
Ст. 47
Ст. 59(1)
Ст. 44
Ст. 59(2)
Ст. 45
Ст. 59(3)
Ст. 47
Ст. 60
Ст. 46
Ст. 61(1)
Ст. 48, 1-ий підпараграф
Ст. 61(2)
Ст. 48, 2-ий підпараграф
Ст. 61(3)
Ст. 48, 3-ій підпараграф
Ст. 62
Ст. 49, 1-ий підпараграф
Ст. 63
Ст. 50
Ст. 64(1)
Ст. 2(2)
Ст. 64(2)
Ст. 7(2)
Ст. 65(1)
Ст. 50a(1), 1-ий та 3-ій підпараграфи
Ст. 65(2), (3) та (4)
Ст. 50a(2), (3) і (4)
Ст. 66
Ст. 50b
Ст. 67
Ст. 4(3), 3-ій підпараграф
Ст. 68
Ст. 1(5)
Ст. 69
Ст. 50c
Ст. 70
Ст. 4(5)
Ст. 71
Ст. 4
Ст. 72
Ст. 42e
Ст. 73
Ст. 42a
Ст. 74
Ст. 42c
Ст. 75
Ст. 42d
Ст. 76
Ст. 42f
Ст. 77(1)
Ст. 42g
Ст. 77(2)
Ст. 42b
Ст. 78
Ст. 42h
Ст. 79
Ст. 42i
Ст. 80(1)
Ст. 34, 1-мй і 2-ий підпараграфи
Ст. 80(2)
Ст 3(1)
Ст. 80(3)
Ст. 34, 3-ій підпараграф
Ст. 81(1)
Ст. 35
Ст. 81(2)
Ст. 3(2)
Ст. 82
Ст. 3(3)
Ст. 83
Ст. 36
Ст. 84
Ст. 37
Ст. 85
Ст. 38
Ст. 86
Ст. 4, 1-ий підпараграф
Ст. 87
Ст. 38a
Ст. 88
Ст. 2a
Ст. 89
Ст. 42j
Ст. 2b
Ст. 90
Ст. 39
Ст. 91
Ст. 42
Ст. 92
Ст. 5
Ст. 93
Ст. 24a
Ст. 94
Ст. 40, 41 та 49, 2-ий підпараграф
Ст. 95
Ст. 4(2), 2-ий підпараграф
Ст. 96
Ст. 97
Ст. 98
Додаток I
Додаток
Додаток II
Додаток III
__________
( - 1 ) ОВ C 75, 15.03.2000, с. 11.
( - 2 ) Висновок Європейського Парламенту від 3 липня 2001 року (ще не опубліковано в Офіційному віснику) та Рішення Ради від 27 вересня 2001 року.
( - 3 ) OB L 317, 06.11.1981, с. 1. Директива з останніми змінами, внесеними Директивою Комісії 2000/37/ЄС (OB L 139, 10.06.2000, с. 25).
( - 4 ) OB L 317, 06.11.1981, с. 16. Директива з останніми змінами, внесеними Директивою Комісії 1999/104/ЄС (OB L 3, 06.01.2000, с. 18).
( - 5 ) OB L 373, 31.12.1990, с. 26.
( - 6 ) OB L 297, 13.10.1992, с. 12.
( - 7 ) OB L 214, 24.08.1993, с. 1. Регламент зі змінами, внесеними Регламентом Комісії (ЄС) № 649/98 (OB L 88, 24.03.1998, с. 7).
( - 8 ) OB L 184, 17.07.1999, с. 23.
( - 9 ) OB L 224, 18.08.1990, с. 1. Регламент з останніми змінами, внесеними Регламентом Комісії (ЄС) № 1274/2001 (OB L 175, 28.06.2001, с. 14).
( - 10 ) OB L 136, 30.04.2004, с. 1.
( - 11 ) OB L 92, 07.04.1990, с. 42.
( - 12 ) OB L 270, 14.12.1970, с. 1. Директива з останніми змінами, внесеними Регламентом (ЄС) № 1756/2002 (OB L 265, 03.10.2002, с. 1).
( - 13 ) OB L 298, 03.12.1993, с. 45. Рішення зі змінами, внесеними Рішенням Комісії 2000/68/EC (OB L 23, 28.01.2000, с. 72).
( - 14 ) OB L 23, 28.01.2000, с. 72.
( - 15 ) OB L 125, 23.05.1996, с. 10. Директива зі змінами, внесеними Регламентом (ЄС) № 806/2003 (OB L 122, 16.05.2003, с. 1).
( - 16 ) OB L 159, 27.06.2003, с. 1.
( - 17 ) OB L 158, 25.06.1994, с. 19.
( - 18 ) OB L 228, 17.08.1991, с. 70.
( - 19 ) OB L 50, 20.02.2004, с. 44.
( - 20 ) OB L 50, 20.02.2004, с. 28.
( - 21 ) OB L 358, 18.12.1986, с. 1.
( - 22 ) OB L 159, 27.06.2003, с. 1.
( - 23 ) OB L 159, 27.06.2003, с. 24.
( - 24 ) OB L 106, 17.04.2001, с. 1.
( - 25 ) OB L 136, 30.04.2004, с. 1.
( - 26 ) OB L 311,28.11.2001, с. 67.
( - 27 ) OB L 11, 14.01.1978, с. 18.
( - 28 ) OB L 226, 22.09.1995, с. 1.
( - 29 ) ОВ C 24, 28.01.2004, с. 6.
( - 30 ) OB L 224, 18.08.1990, с. 1.
( - 31 ) OB L 325, 12.12.2003, с. 31.
{Джерело: Урядовий портал (Переклади актів acquis ЄС) https://www.kmu.gov.ua/. Оригінальний текст перекладу }
{Джерело: https://eur-lex.europa.eu/. Текст англійською мовою }